Strategie per migliorare lo Standard di Cura del Glioblastoma Multiforme

Eccoci qui al terzo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta del capitolo 2 della guida che parla di come combattere la chemioresistenza, di come ottimizzare il programma di chemioterapia, di quale è il numero ideale di cicli di Temodar e conclude con la prospettiva di combinare lo Standard di Cura con trattamenti aggiuntivi. Come ho detto più volte, queste informazioni talvolta complicate la leggere sono tuttavia preziose e il mio suggerimento è di utilizzarle per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. Buona lettura!

Combattere la chemioresistenza

Ci sono diversi modi in cui le cellule tumorali evitano di essere uccise dalla chemioterapia citotossica. Abbiamo già accennato al fatto che il danno inflitto dalla chemioterapia viene riparato rapidamente prima di uccidere effettivamente la cellula (a causa dell’attività dell’enzima di riparazione MGMT). Una seconda fonte di resistenza è che l’agente chemioterapico viene estruso dal cancro prima della successiva divisione cellulare (la chemioterapia colpisce tipicamente solo quelle cellule in fase di divisione). Un terzo modo è che l’agente chemioterapico non penetra la barriera emato-encefalica. Mentre si ritiene generalmente che Temodar attraversi efficacemente la barriera emato-encefalica, studi empirici sulla sua concentrazione all’interno del tessuto tumorale hanno dimostrato che la sua penetrazione è incompleta.
Una delle principali fonti di chemio-resistenza per molti tipi di cancro proviene dai sistemi di trasporto della glicoproteina (tecnicamente chiamati trasportatori ABC) che estrudono l’agente chemioterapico prima che abbia la possibilità di uccidere la cellula. Questo è importante perché la chemioterapia è efficace solo quando le cellule si stanno dividendo e solo una frazione della popolazione cellulare si sta dividendo in un dato momento. Più a lungo la chemioterapia rimane nella cellula, più è probabile che sia presente al momento della divisione cellulare. Se l’estrusione del farmaco chemioterapico potesse essere inibita, la chemioterapia dovrebbe in linea di principio diventare più efficace. I bloccanti dei canali del calcio, che includono farmaci comunemente usati per l’ipertensione come il verapamil, sono stati quindi studiati a tale scopo (11).
Sfortunatamente, questi agenti hanno potenti effetti sul sistema cardiovascolare, quindi dosaggi sufficientemente alti da produrre benefici clinici di solito non sono utlizzabili. Tuttavia, un recente studio (12) ha riportato un sostanziale beneficio clinico per i pazienti con cancro al seno con un dosaggio relativamente basso (240 mg / die). Un precedente studio randomizzato con carcinoma polmonare avanzato (13) ha anche dimostrato un beneficio significativo del verapamil, utilizzando una dose di 480 mg / die, sia in termini di frequenza di regressione del tumore che di tempo di sopravvivenza.
La combinazione di verapamil con tamoxifene (che a sua volta blocca l’estrusione con un meccanismo leggermente diverso) può eventualmente aumentare il beneficio clinico (14). In studi di laboratorio, è stato dimostrato che anche i calcio-antagonisti nicardipina e nimodipina (15, 16) aumentano l’efficacia della chemioterapia e possono avere effetti diretti sulla crescita tumorale stessa. Anche i derivati del chinino come la chinidina e la clorochina inibiscono il meccanismo di estrusione. Tra i più potenti inibitori del meccanismo di estrusione c’è un comune farmaco utilizzato nel trattamento dell’alcolismo, l’Antabuse, noto anche come disulfiram (17,18). Ancora un’altra classe di farmaci che mantengono la chemioterapia all’interno della cellula per periodi di tempo più lunghi sono gli inibitori della pompa protonica utilizzati per il reflusso acido (ad esempio, il Prilosec) (19).
Un approccio per bloccare la pompa della glicoproteina senza utilizzare dosi tossiche del singolo agente consiste nel combinare diversi agenti insieme, utilizzando dosi inferiori di ogni singolo agente, poiché la combinazione di diversi agenti ha dimostrato essere sinergica in studi di laboratorio (20).
I risultati clinici più promettenti per combattere la chemio-resistenza sono venuti dall’aggiunta di clorochina, un vecchio farmaco anti-malaria, all’agente chemioterapico tradizionale BCNU. Si veda il Capitolo 5, sezione Clorochina per ulteriori dettagli.
Anche l’interruzione della barriera ematoencefalica (BBB) è potenzialmente molto importante ed è stata ampiamente studiata. La questione è complicata dal fatto che il tessuto tumorale ha già un BBB sostanzialmente interrotta (questo meccanismo è alla base dell’utilizzo di agenti di contrasto per identificare il tumore). Tuttavia, questa interruzione è incompleta, e qualsiasi agente chemioterapico che non attraversa il BBB intatto non entrerà in contatto con tutte le cellule tumorali. Sono stati studiati vari modi per interrompere la BBB, ma nessuno ha avuto generalmente successo, principalmente a causa dei loro effetti collaterali sistemici. Recentemente, tuttavia, si è scoperto che i comuni farmaci per la disfunzione erettile (Viagra, Levitra, Cialis) disturbano la BBB negli animali da laboratorio. In un modello di tumore al cervello di ratto, l’aggiunta di Viagra o Levitra a un comune agente chemioterapico, l’Adriamicina, ha mostrato un significativo aumento della sopravvivenza (26).

Ottimizzazione del programma di chemioterapia

Il programma standard per l’utilizzo di Temodar a dose piena è di somministazione nei giorni 1-5 per ogni ciclo di 28 giorni. L’ampio studio di fase 3 EORTC-NCIC (2005) ha anche aggiunto Temodar quotidiano durante la radiazione a un dosaggio inferiore, seguito dal programma standard di cinque giorni dopo il completamento della radiazione. Ma non c’è mai stata fornita una motivazione convincente per cui questo programma standard dovrebbe essere preferito a varie alternative.
Oltre al programma standard, sono stati studiati altri tre programmi: (1) un programma giornaliero a basso dosaggio “metronomico”; (2) un programma settimanale alternato; (3) un programma “dose-intenso” in cui Temodar viene utilizzato nei giorni 1-21 di ogni ciclo di 28 giorni. Sebbene sia possibile confrontare i risultati di questi diversi studi in diversi studi clinici, solo pochi studi hanno confrontato i diversi programmi all’interno dello stesso studio clinico.
In uno studio randomizzato monocentrico con pazienti di nuova diagnosi, lo schema settimanale alternato di 150 mg / m2 nei giorni 1-7 e 15-21 è stato confrontato con lo schema metronomico di 50 mg / m2 al giorno (29). I pazienti che hanno completato 6 cicli di Temodar adiuvante sono passati alla terapia di mantenimento con acido retinoico 13-cis (noto anche come Accutane). I tassi di sopravvivenza a un anno erano dell’80% contro il 69% e i tassi di sopravvivenza a due anni del 35% contro il 28%, entrambi a favore del programma a settimane alterne. Tuttavia, nessuna differenza era statisticamente significativa.
I tempi di sopravvivenza mediani per la settimana alternata e gli schemi metronomici erano 17,1 contro i 15,1 mesi dell’approccio standard.
Un secondo studio randomizzato molto ampio ha confrontato lo standard di 5 giorni con una schedula dose intensa (75-100 mg / m2 nei giorni 1-21). La logica del programma dose-intenso era che avrebbe contrastato meglio l’enzima MGMT (30). La PFS (sopravvivenza libera da progressione) mediana ha fornito risultati migliori per il braccio dose intenso (6,7 mesi contro 5,5 mesi dal momento della randomizzazione dello studio), mentre la sopravvivenza globale mediana ha favorito il programma standard (16,6 contro 14,9 mesi dalla randomizzazione). Sebbene nessuna delle due differenze sia stata considerata statisticamente significativa, il programma a dosaggio intenso aveva una tossicità sostanzialmente maggiore e quindi non va raccomandato.
In uno studio retrospettivo più recente (313), sono stati inclusi nell’analisi finale 40 pazienti sottoposti al programma standard di 5 giorni con temozolomide e 30 pazienti sottoposti a un programma metronomico (75 mg / m2). Il programma metronomico ha portato ad aumenti statisticamente significativi sia della sopravvivenza libera da progressione che della sopravvivenza globale, e sia nell’analisi univariata che multivariata. Ancora più importante, questo studio ha scoperto che il beneficio del programma metronomico si verifica principalmente per quei pazienti con sovraespressione di EGFR (espressione della proteina EGFR in oltre il 30% delle cellule tumorali) o amplificazione del gene EGFR. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti con sovraespressione di EGFR trattati con temozolomide metronomica è stata di 34 mesi, rispetto ai 12 mesi con lo schema standard.
I ricercatori hanno inoltre analizzato campioni di tessuto tumorale di pazienti sottoposti a resezione ripetuta al momento della recidiva. È interessante notare che hanno scoperto che campioni di tumori con sovraespressione di EGFR trattati con temozolomide metronomica avevano un numero significativamente inferiore di cellule positive al NF-kB / p65 (un promotore della proliferazione e sopravvivenza cellulare) rispetto ai tumori dei pazienti non trattati. Nessun cambiamento di questo tipo è stato osservato tra i tumori con sovraespressione di EGFR primari e ricorrenti nei pazienti trattati con il programma standard. I tumori ricorrenti dell’EGFR amplificati trattati con lo schema metronomico hanno mostrato un minor numero di cellule amplificate dell’EGFR e una colorazione EGFR più debole al momento della recidiva rispetto al tumore primario. Nessuna differenza di questo tipo è stata osservata nei tumori amplificati con EGFR trattati con il programma standard. Gli autori traggono la conclusione che questo programma metronomico altera la sopravvivenza delle cellule di GBM che esprimono EGFR in modo più efficace rispetto al programma standard. Si spera che questi risultati porteranno a futuri studi clinici. Una nota importante emersa durante la revisione di questo studio è che non vi è alcuna spiegazione del motivo per cui alcuni pazienti sono stati selezionati per il programma metronomico a dose più alta piuttosto che per il programma standard ed è possibile che questi pazienti fossero di base più sani e che il bias di selezione abbia contribuito al diverso risultato.
La dose più bassa di Temodar nella chemioterapia metronomica riportata fino ad oggi è stata presentata a pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi (44). Dopo il completamento del trattamento con radiazioni standard, dosi giornaliere continue di temozolomide circa 1/10 della dose piena normalmente utilizzata sono state utilizzate in combinazione con Vioxx (noto anche come rofecoxib, un inibitore della COX-2 che è stato successivamente sostituito da celecoxib negli studi di questo gruppo) . La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8 mesi e la sopravvivenza globale per 13 pazienti è stata di 16 mesi, con tossicità minima. Un secondo studio retrospettivo (45) dello stesso gruppo medico ha confrontato il programma a dosi molto basse (20 mg / m2) con un dosaggio metronomico più tipico (50 mg / metro quadrato), sebbene solo 17 pazienti e sei pazienti siano stati inclusi nel il primo e nel secondo gruppo. Sono stati inclusi anche pazienti che hanno ricevuto solo la radioterapia.
Sebbene i medici probabilmente resisteranno a qualsiasi alternativa al programma standard di temozolomide per i pazienti con nuova diagnosi al di fuori degli studi clinici, un programma metronomico a dose media è degno di considerazione per i pazienti con stato MGMT non metilato, e in particolare per quei pazienti con stato MGMT non metilato e EGFR amplificato. Per i pazienti non idonei a ricevere il programma standard di temozolomide ad alte dosi, un programma metronomico a dose molto bassa di TMZ può fornire qualche beneficio, forse attraverso la tossicità selettiva verso le cellule immunosoppressori e in combinazione con l’inibizione della COX-2 come descritto negli studi sopra riportati.

Quanti cicli di TMZ?

Una domanda importante è per quanto tempo deve essere continuato l’uso di TMZ. La sperimentazione clinica Stupp ha continuato per soli sei cicli dopo la radioterapia, ma molti pazienti hanno continuato il protocollo per periodi di tempo più lunghi.
In quello che è forse l’unico studio prospettico randomizzato che confronta diversi numeri di cicli di temozolomide adiuvante, 20 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi sono stati assegnati a sei cicli e altri 20 pazienti sono stati assegnati a 12 cicli (355). Gli esiti mediani della sopravvivenza libera da progressione sono stati di 12,8 mesi nel gruppo a 6 mesi e di 16,8 mesi nel gruppo a 12 mesi, valore al limite statisticamente significativo (p = 0,069). La sopravvivenza globale mediana è stata di 15,4 contro 23,8 mesi e ha raggiunto una significatività statistica nonostante il basso numero di pazienti inclusi nello studio (p = 0,044). Una grave limitazione di questo studio è che non sono state raccolte informazioni sullo stato MGMT dei pazienti, e quindi è possibile che la percentuale di pazienti con tumori metilati del promotore MGMT non fosse uguale nei due bracci.
Uno studio retrospettivo condotto in Canada (51) ha confrontato i pazienti che hanno ricevuto i sei cicli standard di temozolomide con quelli che hanno avuto più di sei cicli (fino a 12). I pazienti che hanno ricevuto sei cicli hanno avuto una sopravvivenza mediana di 16,5 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto più di sei cicli hanno avuto una sopravvivenza mediana di 24,6 mesi.
Gli ultimi tentativi di definire la durata ottimale della terapia mensile con temozolomide (TMZ) sono stati pubblicati come sommario per l’incontro annuale SNO 2015. Nel primo di questi studi (riferimento 325, sommario ATCT-08), un ampio team di ricercatori ha analizzato retrospettivamente i dati di quattro grandi studi randomizzati con l’obiettivo di confrontare 6 cicli di TMZ mensili con> 6 cicli. Sono stati inclusi solo i pazienti che avevano completato 6 cicli di TMZ e non avevano avuto progressioni entro 28 giorni dal completamento del ciclo 6. Importanti fattori prognostici come età, performance status, estensione della resezione e stato MGMT sono stati incorporati nell’analisi. Per questi pazienti, il trattamento con più di 6 cicli di TMZ è stato associato a una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliorata [HR = 0,77, p = 0,03] indipendentemente dai fattori prognostici esaminati ed è stato particolarmente vantaggioso per quelli con stato MGMT metilato. Sorprendentemente, la sopravvivenza globale non era significativamente diversa tra i due gruppi (p = 0,99).
Nel secondo sommaio (riferimento 326, sommario ATPS-38), un gruppo giapponese ha tentato di chiarire se più di 12 cicli di TMZ fossero utili in termini di aumento della sopravvivenza. I pazienti in questo studio sono stati divisi in quattro gruppi: a) 12 cicli, b) 24 cicli, c) più di 24 cicli fino alla ricaduta, ed) oltre 12 cicli (questo gruppo include i gruppi b) ec)). 12, 14, 12 e 40 pazienti sono stati inclusi in ciascuno di questi gruppi. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa di sopravvivenza libera da progressione tra i gruppi a) e b), il che implica una mancanza di beneficio di 24 contro 12 cicli. È importante sottolineare che i pazienti che sono stati in grado di continuare il trattamento con TMZ per almeno 12 cicli (tutti i pazienti in questo studio) hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 4,3 anni e una sopravvivenza mediana complessiva di 6,3 anni. Questo studio non è riuscito a mostrare un vantaggio del continuare i cicli di TMZ oltre 12 mesi.

Combinazione del trattamento standard con agenti aggiuntivi

Pochi oncologi ritengono che i trattamenti con un singolo agente siano probabilmente curativi. Il problema è trovare le combinazioni ottimali, basate su tossicità e differenze nei meccanismi di azione. Prima dell’introduzione della temozolomide, la combinazione PCV di procarbazina, CCNU e vincristina era stata il trattamento combinato più utilizzato per i glioblastomi, ma il suo uso non ha mai dimostrato di produrre un risultato migliore rispetto al trattamento con BCNU come agente singolo. Tuttavia, ora c’è un grande quantità di ricerche che studiano gli effetti della combinazione di temozolomide con altre terapie, la maggior parte delle quali supporta l’opinione che tali combinazioni migliorano l’esito del trattamento, a volte in modo sostanziale. Una varietà di terapie aggiuntive verrà discussa nei capitoli seguenti.

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(11) Bowles, A. P. Jr. et al. Use of verapamil to enhance the antiproliferative activity of BCNU in human glioma cells: an in vitro and in vivo study. Journal of Neurosurgery, 1990, Vol. 73, pp. 248-253.
(12) Belpomme, D., et al. Verapamil increases the survival of patients with anthracycline-resistant metastatic breast carcinoma. Annals of Oncology, 2000, Vol. 22, pp. 1471-1476.
(13) Millward, M. J., Cantwell, B. M. J., et al. Oral verapamil with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Br. J. Cancer. 1993. 67(5): 1031-35.
(14) Figueredo, A., et al. Addition of verapamil and tamoxifen to the initial chemotherapy of small cell lung cancer: A phase I/II study. Cancer, 1990, Vol. 65, pp. 1895-1902.
(15) Huang, C. X. et al. Growth inhibition of epidermal growth factor-stimulated human glioblastoma cells by nicardipine in vitro. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2001, 26, 211-214 (article in Chinese but abstract on PubMed).
(16) Durmaz, R, et al. The effects of anticancer drugs in combination with nimodipine and verapamil on cultured cells. Clinical Neurology & Neurosurgery, 1999, 101, 238-244.
(17) Loo, T.W. & Clarke, D. M. Blockage of drug resistance in vitro by disulfiram, a drug used to treat alcoholism. J. Natl. Cancer Instit., 2000, 92(11), 898-902.
(18) Loo, T.W. Bartlett, M.C., & Clarke, D.M. Disulfiram metabolites permanently inactivate the human multidrug resistance P-glycoprotein. Mol. Pharm.,2004, 1(6), 426-433.
(19) Luciani, F., Spada, M., De Milito, A., et al. Effect of proton pump inhibitor pretreatment on the resistance of solid tumors to cytotoxic drugs. Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96(22), 1702-13.
(20) Shao, Y. M., Ayaesh, S., & Stein, W. D. Mutually co-operative interactions between modulators of P-glycoprotein. Biochem Biophys Acta., 1997, 1360(1), 30-38.
(26) Black, K. L., Yin, D., Ong, J. M., et al. PDE5 inhibitors enhance tumor permeability and efficacy of chemotherapy in a rat brain tumor model. Brain Res, 2008, 290-302.
(29) Clarke, J. L., Iwamoto, F. M., Sul, J., et al. Randomized phase II trial of chemoradiotherapy followed by either dose-dense or metronomic temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. J. Clin Oncol., 2009, 27(23): 3861-67.
(44) Tuettenberg, J., et al. Continuous low-dose chemotherapy plus inhibition of cyclooxygenase-2 as an anti-angiogenic therapy of glioblastoma multiforme. J. Cancer Research & Clinical Oncology, 2005, 11239-1244.
(45) Scheda, A., Finjap, J. K., et al. Efficacy of different regimens of adjuvant radiochemotherapy for treatment of glioblastoma. Tumori, 2007, 93(1), 31-36.
(51) Roldan,G. B., Singh, A. D., & Easaw, J. C. Extended adjuvant temozolomide for treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Neurooncology, 2012, 108(1), 173-1737.
(313) Cominelli, Manuela et al. “EGFR Amplified and Overexpressing Glioblastomas and Association with Better Response to Adjuvant Metronomic Temozolomide.” Journal of the National Cancer Institute 107.5 (2015): djv041.
(325) Blumenthal, Deborah T et al. “ATCT-08THE IMPACT OF EXTENDED ADJUVANT TEMOZOLOMIDE IN NEWLY-DIAGNOSED GLIOBLASTOMA: A SECONDARY ANALYSIS OF EORTC AND NRG ONCOLOGY/RTOG.” Neuro-Oncology 17. suppl 5 (2015): v2-v2.
(326) Ikuta, Soko et al. “ATPS-38ASSESSMENT OF OPTIMIZED THERAPEUTIC TERM WITH TEMOZOLOMIDE FOR NEWLY DIAGNOSED GLIOBLASTOMA.” Neuro-Oncology 17.suppl 5 (2015): v26-v26.
(355) Bhandari, Menal. “Comparative Study of Adjuvant Temozolomide six Cycles Versus Extended 12 Cycles in Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme.” Journal Of Clinical And Diagnostic Research, 2017, doi:10.7860/jcdr/2017/27611.9945.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo un nuovo capitolo!