Opzioni per il trattamento del Glioblastoma e di altri Gliomi

Anno nuovo progetti nuovi. Molti visitatori di questo sito mi hanno chiesto di tradurre in Italiano la guida di Ben Williams sulle diverse opzioni per il trattamento del Glioblastoma e di altri Gliomi. La guida è ricca di informazioni sui diversi trattamenti, i loro effetti e contiene anche utili riferimenti alla letteratura scientifica ed è molto più aggiornata del suo libro “Surviving Terminal Cancer”. Ebbene Ben Williams mi ha dato il permesso di fare la traduzione della sua guida. Ho deciso quindi di affrontare il problema dividendolo in piccoli pezzi. Ad iniziare da questo articolo pubblicherò uno dopo l’altro i diversi capitoli tradotti in Italiano e terminato l’ultimo capitolo li raccoglierò in un unica pubblicazione. Anche qui tenete presente che la Guida si riferisce spesso al contesto degli stati uniti che è leggermente diverso da quello che troviamo in Italia. In ogni caso credo che la quantità di informazioni pratiche contenute nella guida sia enorme e che queste informazioni siano comunque utili anche per discuterle con i medici che vi seguono o che seguono i vostri cari. Ricordatevi comunque di utilizzare il nuovo chatbot che fornisce importanti informazioni (elenco delle sperimentazioni cliniche attive in Italia, elenco dei centri specializzati per il trattamento del glioblastoma, elenco dei trattamenti presenti nel database virtual trials, efficacia dei trattamenti secondo le informazioni presenti tu virtual trials). Tra l’altro mi piacerebbe riuscire a realizzare una versione italiana del database virtual trials, magari come progetto successivo a questo. Iniziamo quindi dal capitolo introduttivo.

Introduzione

Dalla mia diagnosi di glioblastoma (GBM) nel 1995 all’età di 50 anni, ho dedicato molto tempo alla ricerca di opzioni di trattamento e la discussione seguente riassume ciò che ho imparato. La maggior parte delle informazioni proviene da riviste mediche e dagli atti delle principali conferenze sul cancro. Alcune informazioni sono state fornite da altri su vari gruppi di supporto online per pazienti affetti da tumore cerebrale, che ho seguito nel tempo, e alcune provengono da comunicazioni dirette con vari medici che conducono i trattamenti descritti. I riferimenti sono presentati alla fine per coloro che desiderassero, con l’aiuto dei medici che li seguono, prendere sul serio le informazioni contenute in questo documento. Sebbene questa discussione sia intesa principalmente come descrittiva del recente sviluppo di nuove opzioni di trattamento, è motivata dalla mia convinzione che è improbabile che i protocolli di trattamento con un singolo agente abbiano successo.

Un resoconto più ampio della mia filosofia di trattamento, e delle ragioni che lo sostengono, sono fornite nel mio libro del (2002), “Surviving Terminal Cancer: Clinical Trials, Drug Cocktails e altri trattamenti di cui il vostro medico non vi parlerà”. Attualmente è disponibile solo su Amazon.com, dove sono disponibili anche le recensioni del libro.

Quando ho iniziato la mia ricerca di trattamenti efficaci, le opzioni disponibili offrivano poche possibilità di sopravvivere alla mia diagnosi. Il trattamento standard comprendeva chirurgia, radioterapia e chemioterapia a base di nitrosourea, solo BCNU o CCNU combinati con procarbazina e vincristina (nota come combinazione PCV). Sebbene questo trattamento abbia aiutato una piccola minoranza di persone, il suo tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato solo del 2-5%. La sopravvivenza mediana è stata di circa un anno, ovvero 2-3 mesi in più rispetto a quella dei pazienti che ricevevano solo radiazioni senza chemioterapia. Fortunatamente, come verrà discusso nella prossima sezione, gli ultimi dieci anni hanno prodotto un nuovo standard di trattamento per i pazienti di nuova diagnosi: la combinazione di radiazioni con un nuovo agente chemioterapico, temozolomide (nome commerciale Temodar negli Stati Uniti e Temodal altrove nel mondo). Sono ora disponibili anche altri tre trattamenti che hanno l’approvazione della FDA per i tumori che si sono ripresentati o sono progrediti dopo il trattamento iniziale: Gliadel, Avastin e una terapia del campo elettrico chiamata Optune (precedentemente nota come NovoTTF). Tutti questi sono considerati standard di cura per i tumori ricorrenti (questa informazione è importante per ragioni assicurative) e possono essere legalmente utilizzati anche per i pazienti con nuova diagnosi. Ciascuno verrà discusso più avanti in questo documento.

Ci sono tre premesse generali per l’approccio al trattamento che verrà descritto in questo documento. La prima premessa è presa in prestito dall’approccio terapeutico che si è evoluto nel trattamento dell’AIDS. Sia i virus che le cellule tumorali hanno strutture genetiche instabili suscettibili alle mutazioni. Ciò implica che le dinamiche dell’evoluzione creeranno nuove forme resistenti a qualunque trattamento possa essere stato somministrato. Tuttavia, se vengono utilizzati più trattamenti diversi contemporaneamente (invece che in sequenza, come ora succede), ogni mutazione ha minori possibilità di avere successo. Un modello matematico che descrive queste ipotesi è stato recentemente sviluppato e ha dimostrato descrivere accuratamente il modello di crescita del melanoma (1).

La seconda premessa è che i trattamenti contro il cancro di tutti i tipi sono probabilistici nei loro effetti. Nessuno funziona in tutti i casi, in parte perché una data diagnosi di cancro è un amalgama di diversi difetti genetici che rispondono in modi diversi a ogni dato agente di trattamento. Ciò è particolarmente vero per i glioblastomi, che hanno una molteplicità di aberrazioni genetiche che variano ampiamente da individuo a individuo e talvolta anche all’interno dello stesso tumore di un dato individuo. Di conseguenza è comune che qualsiasi agente di trattamento “efficace” lo sarà solo in una minoranza di pazienti, spesso nel range del 10-35%, ma farà poco o nulla nella maggioranza degli altri pazienti. Il risultato è che le possibilità di trovare un trattamento efficace aumentano con l’aumentare degli agenti terapeutici diversi che vengono utilizzati. Gli effetti probabilistici si vengono infatti a sommare.

Un’importante implicazione della diversità genetica dei tumori come il GBM è che i test degli agenti di trattamento presentati individualmente spesso falliscono, non perché mancano di efficacia, ma perché prendono di mira solo uno o talvolta due percorsi di crescita, lasciando gli altri percorsi di crescita del tumore non presidiati. Pertanto, anche a livello di studi clinici, i test di singoli agenti di trattamento in isolamento possono fornire indicazioni fuorvianti. Un farmaco che fallisce isolatamente potrebbe infatti essere efficace se combinato con altri farmaci che prendono di mira altri percorsi di crescita.

Una terza premessa che è un principio generale è che qualsiasi trattamento di successo deve essere di natura sistemica perché è impossibile identificare tutte le estensioni del tumore nel tessuto normale. Inoltre, le cellule tumorali sono tipicamente presenti in posizioni nel cervello distanti dal tumore principale, indicando che possono verificarsi metastasi all’interno del cervello, sebbene la grande maggioranza delle recidive del tumore sia all’interno o prossimale al sito del tumore originale. Trattamenti localizzati come la radiochirurgia possono essere utili in termini di tempo acquisito, ma è improbabile che forniscano una cura, tranne nei casi in cui il tumore viene rilevato precocemente ed è molto piccolo. Anche se il trattamento localizzato sradica il 99% del tumore, la piccola quantità di tumore residuo si espanderà geometricamente, causando alla fine problemi clinici significativi.

Fino allo sviluppo di trattamenti immunoterapeutici degli ultimi anni, di cui parleremo in una sezione dedicata, l’unico trattamento sistemico disponibile era la chemioterapia citotossica, che storicamente è stata inefficace ad eccezione di una piccola percentuale di pazienti. Una questione importante, quindi, è se la chemioterapia può essere fatta funzionare sostanzialmente meglio di quanto non avviene oggi. Gli agenti che facilitano o aumentano i suoi effetti sono di fondamentale importanza. Come si vedrà, alcuni vecchi farmaci sviluppati per altri scopi hanno dimostrato in studi di laboratorio di essere efficaci contro il cancro, spesso con una tossicità minima. La disponibilità di questi trattamenti fa nascere la possibilità che una qualche combinazione di questi nuovi agenti possa essere confezionata in modo da fornire un trattamento efficace basato su diversi principi indipendenti. Pertanto, l’approccio combinato di tipo AIDS è ora una possibilità reale, mentre non lo sarebbe stato quindici anni fa. Poiché molti di questi nuovi agenti relativamente non tossici sono stati sviluppati per scopi diversi dal cancro o per diversi tipi di cancro, il loro utilizzo nel trattamento dei glioblastomi è “off-label”, con il risultato che molti oncologi hanno esitato a prescriverli. Pertanto, i pazienti stessi devono acquisire familiarità con questi nuovi agenti e le prove disponibili riguardo alla loro efficacia clinica. È possibile, sebbene non dimostrato in alcun modo, che una combinazione di questi agenti di nuova designazione offra le migliori possibilità di sopravvivenza.

I pazienti possono o non possono comprendere i trattamenti che verranno descritti dai loro medici. Per apprezzarne il motivo, è importante capire come funziona il sistema medico. Per la maggior parte dei problemi medici esiste uno standard accettato di quale sia il miglior trattamento disponibile. Idealmente, tali trattamenti si basano su studi clinici di fase III in cui i pazienti vengono assegnati in modo casuale a ricevere il nuovo trattamento o qualche tipo di condizione di controllo. Trattamenti che sono stati studiati solo in studi di fase II non randomizzati saranno raramente offerti come opzione di trattamento, anche se il “miglior trattamento disponibile” accettato è generalmente inefficace. Quello che succede invece è che i pazienti sono incoraggiati a partecipare a studi clinici. Il problema di questo approccio è che la maggior parte dei centri medici offre poche opzioni per un singolo paziente. Pertanto, anche se una data sperimentazione per un nuovo trattamento può sembrare molto promettente, i pazienti possono partecipare solo se quella sperimentazione è offerta dalla loro struttura medica. Ancora più problematico è che gli studi clinici con nuovi agenti di trattamento quasi sempre studiano inizialmente quell’agente in isolamento, di solito con pazienti con tumori ricorrenti che hanno le prognosi peggiori. Per i pazienti con nuova diagnosi questa è nella migliore delle ipotesi l’ultima risorsa. Quello che serve invece è l’accesso alle nuove cure più promettenti, nelle combinazioni ottimali, al momento della diagnosi iniziale e non con pazienti con tumori ricorrenti che hanno ormai la prognosi peggiore. 

Nella discussione che segue, è importante distinguere tra le opzioni di trattamento al momento della diagnosi iniziale e quelle in cui il tumore non ha risposto al trattamento iniziale o ha risposto solo per un periodo di tempo ma poi si è ripresentato. In queste due situazioni vengono spesso utilizzate misure diverse dell’efficacia del trattamento, il che  volte rende difficile il confonto. La presenza di un tumore ricorrente è complicata anche dal fatto che la resistenza al trattamento iniziale può o meno generalizzarsi a nuovi trattamenti somministrati in occasione della recidiva.

L’importanza dei centri specializzati per il trattamento del tumore cerebrale

Quando a qualcuno viene diagnosticato un tumore al cervello, si trova di fronte a una situazione di cui sa molto poco, tuttavia deve sviluppare un piano di trattamento molto rapidamente, perché i GBM crescono molto velocemente se non vengono trattati. Il primo passo, se possibile, è quello di rimuovere quanto più possibile il tumore, perché vari dati mostrano tempi di sopravvivenza sostanzialmente maggiori per chi ottiene resezioni complete, rispetto a chi ottiene solo resezioni incomplete o peggio solo biopsie. Di conseguenza, è meglio che i pazienti cerchino un trattamento presso un importante centro di trattamento per i tumori cerebrali perché i neurochirurghi avranno eseguito molte più operazioni rispetto ai neurochirurghi generali che tipicamente lavorano in ospedali non specializzati. Questo è particolarmente importante negli ultimi tempi, poiché le tecniche chirurgiche sono diventate sempre più sofisticate e utilizzano procedure che non sono disponibili nei centri di trattamento non specializzati. Conosco numerosi casi in cui un neurochirurgo dell’ospedale locale ha detto al paziente che il tumore è inoperabile, mentre il tumore è stato poi completamente rimosso in un centro specializzato per il trattamento di tumori cerebrali.Un ulteriore vantaggio nell’affidarsi a centro specializzati per il trattamento dei tumori cerebrali è che questi sono meglio attrezzati per eseguire analisi genetiche del tessuto tumorale, che sono sempre più importanti nel guidare le decisioni di trattamento. Inoltre, forniscono una porta d’accesso agli studi clinici.

_____

(1) Bozic.I., Reiter, JG, Allen, B., et al. Dinamiche evolutive del cancro in risposta alla terapia di combinazione mirata. Elife, 2013, 2 e00747

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo un nuovo capitolo!