Lo Standard di Cura per il trattamento iniziale del Glioblastoma

Eccoci qui al secondo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta del capitolo 1 della guida che include la descrizione dello standard di cura per il Glioblastoma, per l’Astrocitoma anaplastico con alcune riflessioni sulla valutazione dell’efficacia della chemioterapia, sul fattore di metilazione MGMT e sul desametasone. Buona lettura!

Lo standard di cura per il trattamento iniziale
Glioblastoma

Sebbene la chemioterapia abbia una lunga storia di inefficacia come trattamento per il glioblastoma, un ampio studio clinico randomizzato europeo-canadese (studio EORTC 26981/22981) ha mostrato chiari vantaggi dell’aggiunta del nuovo agente chemioterapico, temozolomide (nome commerciale Temodar negli Stati Uniti, Temodal altrove nel mondo) al solo trattamento con radiazioni (2). Questo trattamento, seguito da 6 o più cicli mensili di temozolomide, è diventato noto come il “protocollo Stupp” prendendo nome da Roger Stupp, l’oncologo svizzero che ha guidato la sperimentazione. In questo studio, un gruppo di pazienti ha ricevuto solo radiazioni; l’altro gruppo ha ricevuto radiazioni più Temodar, prima a bassi dosaggi giornalieri durante le sei settimane di radiazioni, seguito dal programma standard di Temodar a dose più alta per i giorni 1-5 su ogni ciclo di 28 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 14,6 mesi, rispetto a una sopravvivenza mediana di 12 mesi per i pazienti che ricevevano solo radiazioni, una differenza statisticamente significativa. Più impressionante è stata la differenza nel tasso di sopravvivenza a due anni, che era del 27% per i pazienti che ricevevano temodar ma del 10% per quelli che ricevevano solo radiazioni. Il follow-up a lungo termine ha indicato che il beneficio de temozolomide (TMZ) persiste almeno fino a cinque anni: la differenza nei tassi di sopravvivenza tra le due condizioni di trattamento era del 16,4% contro il 4,4% dopo tre anni, del 12,1% contro il 3,0% dopo quattro anni e il 9,8% contro l’1,9% dopo cinque anni (3). In seguito a questi risultati, questo protocollo è diventato lo “standard di cura”. Si noti, tuttavia, che tutti questi numeri sono in qualche modo gonfiati poichè i pazienti di età superiore ai 70 anni erano stati esclusi dallo studio.

Nel luglio del 2016, il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha raccomandato il dispositivo Optune come trattamento di categoria 2A per il glioblastoma di nuova diagnosi in combinazione con la chemioterapia standard a base di temozolomide. Questa valutazione indica un consenso uniforme da parte del NCCN sull’adeguatezza di questo trattamento. Poiché il NCCN è riconosciuto per la definizione degli standard per il trattamento del cancro negli Stati Uniti e in altri paesi del mondo che seguono le sue linee guida, il dispositivo Optune in combinazione con la chemioterapia e radioterapia può oggi essere considerato un nuovo standard di cura per il glioblastoma di nuova diagnosi. Per ulteriori informazioni sul dispositivo Optune si rimanda al Capitolo 3.

Astrocitoma anaplastico

Sebbene il “protocollo Stupp” (radioterapia concomitante e chemioterapia con temozolomide) seguito da cicli mensili di temozolomide sia stato regolarmente applicato ai pazienti con astrocitoma anaplastico, la conferma prospettica di questo uso in questa popolazione di pazienti è in attesa dei risultati dello Studio randomizzato “CATNON” di fase 3 per gliomi di grado 3 no co-deleted 1p / 19q ossia senza cancellazione concomitante dei cromosomi 1p e 19q. Risultati dell’analisi ad interim per questo studio sono stati pubblicati per la prima volta per la riunione annuale dell’ASCO 2016. Tra il 2007 e il 2015, 748 pazienti sono stati scelti in modo casuale per a ricevere i) solo radiazioni, ii) radiazioni con temozolomide concomitante, iii) radiazioni seguite da 12 cicli mensili adiuvanti di temozolomide, o iv) radiazioni con temozolomide sia contemporaneamente che con follow-up mensile cicli. Al momento è stato riscontrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione e globale con il trattamento adiuvante con temozolomide (bracci iii e iv). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 19 mesi nei bracci i e ii (che non ricevevano temozolomide adiuvante) rispetto a 42,8 mesi dei bracci iii e iv (che ricevevano temozolomide adiuvante). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 44,1% e del 55,9% nei bracci i e ii e rispettivamente iii e iv. La sopravvivenza mediana non è stata ancora calcolata per i bracci iii e iv. Questa analisi non ha affrontato il beneficio della temozolomide in concomitanza con le radiazioni, una domanda a cui verrà data risposta con un ulteriore follow-up e gli studi per valutare l’impatto della mutazione IDH1 e della metilazione MGMT sono ancora in corso.

Determinare chi ne trarrà vantaggio

Un tasso di sopravvivenza a due anni inferiore al 30% ovviamente non può essere considerato un trattamento efficace, poiché la grande maggioranza dei pazienti che ricevono il trattamento ottiene nella migliore delle ipotesi un beneficio minore, accompagnato da effetti collaterali significativi (sebbene Temodar sia molto meglio tollerato rispetto alla precedente chemioterapia, soprattutto rispetto alla tossicità cumulativa per il midollo osseo). Ciò solleva la questione di come determinare chi trarrà beneficio dal trattamento e, soprattutto, di come migliorare i risultati del trattamento.

Un approccio per determinare se un singolo paziente trarrà beneficio dalla chemioterapia è semplicemente provare 1-2 cicli per vedere se c’è qualche regressione del tumore. Gli effetti debilitanti della chemioterapia si verificano tipicamente nei cicli successivi, a quel punto si verifica un calo cumulativo della conta ematica. La nausea e il vomito estremi associati alla chemioterapia nella mente del pubblico profano sono ora quasi completamente prevenibili dagli agenti anti-nausea, tra cui Zofran (ondansetron), Kytril (granisetron) ed Emend (aprepitant). La marijuana può anche essere molto efficace nel controllare tali effetti e recenti ricerche hanno suggerito che ha anche proprietà anti-cancro. Pertanto, per quei pazienti che stanno bene e sono in forze dopo l’intervento chirurgico e le radiazioni, una certa quantità di sperimentazione chemioterapica dovrebbe essere possibile senza grandi difficoltà.

Un modo alternativo per accertare l’efficacia della chemioterapia per un singolo paziente è l’uso di test di chemiosensibilità per i vari farmaci che sono disponibili come trattamento. Tali test richiedono tipicamente un campione vivo del tumore e quindi devono essere pianificati prima dell’intervento chirurgico. Coltivare le cellule vive è spesso problematico, ma un certo numero di aziende private in tutto il paese (US) offre questo servizio. I costi variano da $ 1000 a $ 2500, a seconda della portata dei farmaci testati. Tale test è controverso, in parte perché la popolazione cellulare si evolve durante il processo di coltura, il che si traduce in cellule possibilmente diverse in modo sostanziale dal campione di tumore originale. Tuttavia, prove recenti hanno dimostrato che i test di chemiosensibilità possono migliorare l’efficacia del trattamento per una varietà di diversi tipi di cancro, compreso un recente studio giapponese che utilizzava test di chemiosensibilità con pazienti affetti da glioblastoma (4). Tuttavia, questo studio non ha coinvolto la coltura cellulare ma test diretti di chemiosensibilità per le cellule raccolte al momento dell’intervento. In generale, quando i test di chemiosensibilità indicano che un agente non ha alcun effetto sul tumore di un paziente, è improbabile che il farmaco abbia alcun beneficio clinico. D’altra parte, se i test che indicano che una coltura tumorale è sensibile a un particolare agente non ne è garantita l’efficacia clinica, ma si aumentano le probabilità che l’agente abbia dei benefici.

Il ruolo dell’MGMT

Un significativo progresso nella determinazione dei pazienti che trarranno beneficio da Temodar è stato segnalato dallo stesso gruppo di ricerca che ha riportato i risultati dello studio definitivo che combina Temodar con radiazioni. Campioni di tumore dei pazienti in quello studio sono stati testati per il livello di attivazione di un gene specifico coinvolto nella resistenza alla chemioterapia alchilante (che include temozolomide e nitrosoureas, BCNU, CCNU e ACNU). Nello specifico, esiste un enzima prodotto dal gene MGMT che consente alle cellule tumorali danneggiate di ripararsi, con il risultato che la chemioterapia è meno efficace.

I pazienti i cui tumori hanno un gene MGMT inattivato attraverso la metilazione del promotore genico (35-45% dei pazienti) hanno una probabilità significativamente maggiore di rispondere a Temodar rispetto a quelli per i quali il gene è ancora funzionante (5). Per i pazienti che ricevevano sia radiazioni che temozolomide, quelli con MGMT metilata avevano a tasso di sopravvivenza a due anni del 46%, rispetto al 14% di quelli con MGMT non metilato. Ciò implica che i pazienti dovrebbero avere il tessuto tumorale prelevato al momento dell’intervento chirurgico in modo da poterlo testare per lo stato di metilazione del gene MGMT.

L’uso di marcatori genetici per prevedere l’esito del trattamento è un progresso importante, ma finora non è stato incorporato di routine nella pratica clinica. Esiste una notevole controversia sulla validità predittiva del marker MGMT, poiché diversi studi non sono riusciti a dimostrare una relazione tra tale marker e l’esito clinico. Ciò sembra essere dovuto principalmente a diverse procedure di misurazione. Un recente articolo (6) ha confrontato il grado di espressione della proteina MGMT utilizzando anticorpi commerciali anti-MGMT e una valutazione dello stato di metilazione della regione promotrice del gene MGMT. Le due misure si correlavano solo debolmente e solo la misura della metilazione del promotore genico era fortemente correlata con il tempo di sopravvivenza. Recentemente sono stati introdotti nuovi metodi per valutare la metilazione (7) che potrebbero risolvere la controversia.

La validità predittiva dello stato di metilazione del promotore del gene MGMT è un problema importante da risolvere perché la temozolomide sembra produrre un piccolo miglioramento della sopravvivenza per coloro il cui gene MGMT è attivo (cioè il promotore del gene MGMT non è metilato). Pertanto, i pazienti con MGMT non metilata potrebbero essere meglio serviti utilizzando un diverso agente chemioterapico. Ad esempio, un agente alchinante bifunzionale noto come VAL-083 o dianidrogalattitolo è attualmente in fase di sperimentazione in studi di fase 2 e 3 per il glioblastoma ricorrente. Danneggia il DNA in un modo che non è soggetto a riparazione da parte dell’enzima MGMT e potrebbe quindi essere più vantaggioso per i pazienti con stato MGMT non metilato. Trovate maggiori dettagli su VAL-083 nel Capitolo 13.

Oltre a cambiare l’agente chemioterapico, ci sono altre possibili strategie per i pazienti con promotore del gene MGMT non metilato. Una riguarda il programma di Temodar. Un’alternativa allo schema standard 5 in 28 giorni è un programma giornaliero a basso dosaggio. Studi precedenti che utilizzavano schemi metronomici non hanno rilevato alcun effetto dello stato MGMT sull’esito clinico. La questione del miglior programma per Temodar sarà discussa in una sezione successiva del Capitolo 2. La seconda strategia consiste nell’utilizzare farmaci che possono inibire l’espressione MGMT (negli studi preclinici). Due di questi farmaci sono Antabuse (disulfiram) e Keppra (levetiracetam) (10, 206), discussi nel Capitolo 6.

Desametasone

Alla maggior parte dei pazienti affetti da glioma sarà somministrato il desametasone (Decadron) prima o poi, poiché questo corticosteroide è il trattamento di prima linea per controllare l’edema cerebrale causato dai vasi sanguigni del tumore che sanguinano. Molti pazienti utilizzeranno il desametasone durante la radioterapia, e forse oltre questo periodo se dopo la resezione è rimasta una parte sostanziale del tumore. Il desametasone è un analogo del cortisolo presente nel nostro corpo, ma è circa 25 volte più potente. Sebbene spesso necessario, il desametasone viene fornito con una lunga lista di potenziali effetti collaterali negativi per l’uso prolungato, tra cui debolezza muscolare, perdita ossea, diabete indotto da steroidi, immunosoppressione, aumento di peso ed effetti psicologici.

Nuove prove mostrano anche un’associazione tra l’uso di desametasone e il ridotto tempo di sopravvivenza nel glioblastoma. Queste evidenze devono essere soppesate con il fatto che l’edema cerebrale incontrollato può essere fatale di per sé e che il desametasone è spesso necessario per il suo controllo. Tuttavia, si dovrebbe sempre tentare di utilizzare il desametasone alla dose efficace più bassa e ridurne l’uso dopo aver ottenuto il controllo dell’edema, sotto la guida di un medico.

In uno studio retrospettivo su 622 pazienti con glioblastoma trattati presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l’analisi di regressione multivariata ha mostrato un’associazione negativa indipendente dell’uso di steroidi all’inizio della radioterapia con la sopravvivenza (324). Un’associazione negativa simile con gli stessi esiti di sopravvivenza è stata trovata nei pazienti nello studio di fase 3 che ha portato all’approvazione della temozolomide per il glioblastoma nel 2005 e per una coorte di 832 pazienti con il glioblastoma arruolati nel German Glioma Network.

Studi di follow-up sui topi hanno aiutato a chiarire queste osservazioni cliniche retrospettive. In un modello di glioblastoma guidato da PDGFB geneticamente modificato, il desametasone da solo non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, ma il pretrattamento con desametasone per 3 giorni prima di una singola dose di 10 Gy di radiazioni ha avuto un impatto negativo sull’efficacia delle radiazioni. Questo impatto negativo del desametasone sull’efficacia delle radiazioni è stato ancora più drammatico con dosi multiple di desametasone somministrate prima di 5 trattamenti con radiazioni da 2 Gy, che imitano più da vicino ciò a cui sono esposti i pazienti con GBM. Al contrario, un anticorpo contro il VEGF, che potrebbe essere considerato un surrogato di Avastin, non ha interferito con l’efficacia delle radiazioni.

L’esame meccanicistico in vivo ha rivelato che il desametasone può interferire con le radiazioni portando un numero maggiore di cellule nella fase G1 più radioresistente del ciclo cellulare e  un minor numero di cellule nella fase G2 / M più radiosensibile. Questa scoperta ha implicazioni di vasta portata sulla potenziale interferenza dei farmaci con meccanismi d’azione citostatici sull’efficacia della radioterapia. Gli autori concludono suggerendo che gli anticorpi contro il VEGF, in particolare bevacizumab (Avastin), potrebbero essere usati come farmaco antiedemico alternativo durante le radiazioni al posto degli steroidi. Tuttavia, questo uso deve essere valutato rispetto alla potenziale esclusione da alcuni promettenti studi clinici poiché l’aver fatto uso di Avastin è spesso un criterio di esclusione.

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(2) Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England J. Med, 2005, 352 (22), 987-996.
(3) Stupp, R., Hegi, M.D., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol., 2009, May; 10(5): 459-66.
(4) Iwadate, Y. et al. Promising survival for patients with glioblastoma multiforme treated with individualized chemotherapy based on in vitro drug sensitivity testing. British Journal of Cancer, 2003, Vol. 89, 1896-1900.
(5) Hegi, M.E, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England J. of Med, 2005, 352(10), 997-1003.
(6) Preusser, M. et al. Anti-06-methylguanine –methyltransferase (MGMT) immunohistochemistry in glioblastoma multiforme: Observer variability and lack of association with patient survival impede its use as a clinical biomarker. Brain Pathol. 2008, 18 (4) 520-32.
(7) Vlassenbroeck, I. et al. Validation of real-time methylation-specific PCR todetermine 06-Methylguanine-DNA methylation-specific PCR to determine 06-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma. Journal of Mol. Diagn. 2008, 10 (4) 332-37.
(10) Kast, R.E., Boockvar, J. A., Bruening, A., et al. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: Coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care. Oncotarget, 2013, 4(4), 502-530.
(206) Bobustuc, G. C., Baker, C. H. Limaye,A., et al. Levetiracetam enhances p53-mediated MGMT inhibition and sensitizes glioblastoma cells to temozolomide. Neuro-oncology, 2010, 12(9), 917-27.
(324) Pitter, Kenneth L et al. “Corticosteroids compromise survival in glioblastoma.” Brain (2016): aww046.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo un nuovo capitolo!