Gli Ormoni nel trattamento del Glioblastoma Multiforme

Eccoci qui al sesto episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta del capitolo 5 della guida che parla di bloccanti del recettore dell’angiotensina-II, dei beta bloccanti, della soppressione dell’ormone tiroideo T4, ma anche della melatonina e della vitamina D. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto.

Prima di lasciarvi alla lettura vi segnalo questa campagna fondi che ho lanciato su GoFund.me: Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele! Vi chiedo di condividere il link visto che dietro al CUSP-ND vi è proprio Ben Williams e altri sopravvissuti che hanno utilizzato l’approccio cocktail di farmaci! Buona lettura!

A differenza della tradizionale chemioterapia antitumorale, che uccide le cellule tumorali attraverso meccanismi direttamente citotossici, può rivelarsi efficace anche un approccio diverso: manipolare l’equilibrio corporeo degli ormoni circolanti per ottenere un ambiente più inospitale per la crescita dei tumori.

Bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB)

L’angiotensina-II è un ormone peptidico prodotto dall’angiotensina-I ossia dall’azione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). L’effetto principale dell’angiotensina II è la vasocostrizione e un conseguente aumento della pressione sanguigna. Pertanto gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono usati come farmaci antipertensivi, specialmente nelle malattie cardiache. Più recentemente questi farmaci sono stati riproposti per essere utilizzati in alcuni studi sul cancro.

Uno studio retrospettivo pubblicato nel 2012 (328) ha esaminato gli effetti risparmiatori di steroidi degli inibitori dell’angiotensina II, inclusi gli inibitori ACE e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB). Su un totale di 87 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi, sono stati identificati 29 pazienti trattati prima della radioterapia per l’ipertensione. 18 di questi sono stati trattati con inibitori ACE (n = 3) o bloccanti del recettore dell’angiotensina II (n = 15).

Sebbene in questo studio non sia stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza con gli inibitori dell’angiotensina II, i 18 pazienti trattati con un inibitore dell’angiotensina II hanno utilizzato metà della dose di steroidi rispetto a tutti gli altri pazienti (dose media di prednisolone di 29 mg al giorno contro 60 mg al giorno) e questa differenza è rimasta significativa nell’analisi multivariata (p = 0,003).

Un successivo studio retrospettivo dello stesso gruppo pubblicato nel gennaio 2016 (329) si è concentrato specificamente sulla classe di farmaci bloccanti del recettore dell’angiotensina II e sui loro effetti sull’edema vasogenico nei pazienti con glioblastoma. In questo studio, 11 pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB) per l’ipertensione sono stati confrontati con 11 pazienti corrispondenti con età, dimensioni e localizzazione del tumore simili, che non assumevano farmaci per l’ipertensione. C’è stata una significativa riduzione del 66% nel rapporto FLAIR nei pazienti che assumevano ARB rispetto ai pazienti corrispondenti che non assumevano ARB. Poiché il segnale FLAIR può rappresentare un’infiltrazione tumorale o un edema vasogenico, la natura del segnale FLAIR peri-tumorale è stata valutata con la mappatura del coefficiente di diffusione apparente (ADC). Nove pazienti valutabili che hanno assunto gli ARB hanno avuto una riduzione del 34% nei rapporti ADC rispetto ai controlli abbinati che non assumevano ARB, confermando la capacità di questa classe di farmaci di ridurre l’edema peri-tumorale.

Uno studio del 2015, condotto dallo stesso gruppo di ricercatori Francesi, suggerisce che anche gli inibitori dell’angiotensina II (inclusi gli ACE inibitori e gli ARB) possono portare a risultati di sopravvivenza superiori (330). In questo studio sono stati inclusi 81 pazienti con GBM. Sette di questi pazienti stavano assumendo ACE-inibitori e 19 stavano assumendo ARB per l’ipertensione. I 26 pazienti che utilizzavano inibitori dell’angiotensina II avevano aumentato la sopravvivenza libera da progressione e globale (8,7 e 16,7 mesi) rispetto ai pazienti che non assumevano questi farmaci (7,2 e 12,9 mesi). L’utilizzo di inibitori dell’angiotensina II è stato un fattore prognostico positivo significativo sia per la PFS che per l’OS nell’analisi multivariata.

Uno studio randomizzato di fase 3 in Francia (NCT01805453) ha recentemente completato il reclutamento e sta testando l’influenza del losartan (un ARB) rispetto al placebo sulla dose di steroidi necessaria per controllare l’edema nell’ultimo giorno di radioterapia. Un altro farmaco di questa classe, telmisartan, ha una maggiore penetrazione nel sistema nervoso centrale (331) e può quindi essere una scelta migliore.

Si veda il Capitolo 13 per una discussione sugli inibitori del sistema dell’angiotensina combinati con l’Avastin.

Beta-bloccanti (in particolare il propranololo) e il ruolo del sistema nervoso simpatico

Recentemente il ruolo del sistema nervoso simpatico nella progressione del cancro e il ruolo potenziale degli antagonisti beta-adrenergici (beta-bloccanti) sono stati messi a fuoco in alcuni angoli della comunità di ricercatori che fa ricerca sul cancro. I primi studi che collegavano lo stress all’aumento dei tassi di progressione del cancro hanno portato a studi epidemiologici che mostrano tassi più bassi di cancro nei soggetti che assumevano beta-bloccanti. I beta-bloccanti come il propranololo sono entrati di recente in studi clinici controllati sul cancro.

Il sistema nervoso simpatico è una parte del sistema nervoso autonomo, più spesso associata a risposte “combatti o fuggi”. Il sistema nervoso simpatico dipende dalle catecolamine, principalmente adrenalina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina), che attivano due classi di recettori adrenergici nei tessuti bersaglio in tutto il corpo: i recettori alfa e beta adrenergici (che sono ulteriormente suddivisi in alfa-1, alfa- Recettori 2, beta-1, beta-2 e beta-3).

La ricerca e le prove riguardanti il legame tra il sistema nervoso simpatico e la progressione del cancro si sono limitate in modo più specifico ai recettori beta-adrenergici e alla segnalazione. Studi su animali in vari modelli di cancro hanno dimostrato che lo stress ha contribuito alla progressione del tumore e questi effetti potrebbero essere bloccati con beta-bloccanti (333). I meccanismi studiati sono molteplici e includono i seguenti effetti a valle della segnalazione beta-adrenergica: stimolazione delle citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 6 e 8; aumento del reclutamento dei macrofagi nei tumori e aumento dell’espressione dei macrofagi di geni come TGFB, VEGF, IL6, MMP9 e PTGS2 (che codificano per l’enzima COX-2), che insieme promuovono l’angiogenesi, l’invasione e l’immunosoppressione; inibizione degli interferoni di tipo 1 e 2, attenuazione dell’immunità anti-cancro cellulo-mediata e ridotta funzione dei linfociti T e delle cellule natural killer; attivazione di fattori di trascrizione che promuovono la transizione epiteliale-mesenchimale, che porta a metastasi tumorali e invasione; e aumento della produzione di fattori di crescita pro-angiogenici e citochine, come IL-6 e VEGF. Una revisione del 2015 riassume le prove attuali per l’influenza del sistema immunitario simpatico sulla progressione del cancro e sul microambiente tumorale (334).

Le prove cliniche supportano l’importanza dei beta-bloccanti nel trattamento del cancro. Uno studio epidemiologico a Taiwan (335) ha riportato che l’incidenza del cancro era notevolmente ridotta (30-50%) nei soggetti che utilizzavano il propranololo per almeno sei mesi, inclusa l’incidenza del cancro della testa e del collo e dei tumori dell’esofago, dello stomaco, del colon, e prostata. Il numero di persone affette da cancro al cervello era troppo bassa sia nel gruppo che ha assunto il propranololo che nel gruppo di controllo per ottenere risultati statisticamente significativi, sebbene anche il rischio di cancro al cervello fosse inferiore nel gruppo che ha assunto il propranololo. A confermare questi risultati è un recente studio clinico negli Stati Uniti sul cancro ovarico in cui i pazienti sono stati divisi in quelli che non utilizzavano beta bloccanti, quelli che utilizzavano beta bloccanti non specifici più vecchi (come il propranololo) e quelli che utilizzavano il beta selettivo più recente e bloccanti specifici per i recettori beta-1 adrenergici. Le pazienti affette da cancro ovarico che non utilizzavano beta bloccanti avevano una sopravvivenza mediana di 42 mesi, quelle che utilizzavano agenti selettivi beta-1 avevano una sopravvivenza mediana di 38 mesi e quelle che utilizzavano beta bloccanti non selettivi (ad es. Propranololo) avevano una sopravvivenza mediana superiore di 95 mesi (336).

La Vicus Therapeutics, con sede a Morristown, New Jersey, è un’azienda che sviluppa un trattamento combinato chiamato VT-122, che consiste in una formulazione “crono-modulata” di propranololo (un beta-bloccante approvato per la prima volta dalla FDA nel 1967) ed etodolac (un antinfiammatorio non steroideo approvato per la prima volta dalla FDA nel 1991). Entrambi i farmaci sono fuori brevetto e disponibili come generici. La Vicus ha tre studi clinici elencati su clinicaltrials.gov: uno, a partire dal 2007, ha testato VT-122 come trattamento per la cachessia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NCT00527319); un altro, a partire dal 2010, sta testando VT-122 in combinazione con sorafenib per il carcinoma epatocellulare (NCT01265576); un terzo, a partire dal 2013, sta testando VT-122 per il cancro alla prostata progressivo (NCT01857817).

Non elencato su clinicaltrials.gov è uno studio presentato in forma astratta per la riunione ASCO 2015, confrontando la temozolomide a basso dosaggio giornaliero (20 mg due volte al giorno) con o senza VT-122 per il glioblastoma ricorrente. 20 pazienti hanno assuno solo temozolomide a basso dosaggio e ad altri 21 pazienti è hanno assuno temozolomide a basso dosaggio e il VT-122. Le caratteristiche del paziente non sono state fornite a parte il punteggio di Karnofsky, che era superiore a 60 (mediana) in entrambi i gruppi. Il risultato più notevole è stata una sopravvivenza globale mediana di 17,6 mesi nel gruppo TMZ e VT-122 a basso dosaggio rispetto a soli 9,2 mesi nel gruppo con solo TMZ a basso dosaggio. Nel gruppo VT-122 ci sono state 5 risposte complete (24%) e 12 risposte in totale (57%), rispetto alle cifre corrispondenti del 5% e 35% nel gruppo che ha ricevuto solo TMZ. Il tasso di sopravvivenza a un anno era del 67% nel gruppo VT-122 e del 30% nel gruppo con solo TMZ. I tassi di trombocitopenia, neutropenia e anemia erano più alti nel gruppo VT-122. I test statistici per la significatività non sono stati riportati. Sebbene questo studio tralasci informazioni importantissime (criteri di arruolamento, caratteristiche del paziente, dati sulla sopravvivenza libera da progressione, significatività statistica, ecc.), una sopravvivenza mediana di 17,6 mesi per il glioblastoma ricorrente è interessante, considerato che la sopravvivenza mediana di 9,2 mesi nel gruppo TMZ a basso dosaggio è più vicina alla media degli studi sul glioblastoma ricorrente.

Soppressione dell’ormone tiroideo T4 (tiroxina)

Sulla base delle osservazioni della relazione tra stato ipotiroideo (funzione tiroidea depressa) e risultati migliori in pazienti affetti da cancro risalenti almeno al 1988, Aleck Hercbergs e alcuni colleghi della Cleveland Clinic hanno condotto uno studio clinico, pubblicato nel 2003, in cui in 22 gliomi di alto grado i pazienti sono stati trattati con propiltiouracile per indurre ipotiroidismo chimico e tamoxifene ad alte dosi (349). 15 dei pazienti avevano una diagnosi di glioblastoma e il resto erano gliomi di grado 3. La metà dei pazienti (11 su 22) ha raggiunto lo stato ipotiroideo, sebbene non siano stati osservati sintomi clinici di ipotiroidismo. Un’analisi di sopravvivenza ha determinato che la sopravvivenza mediana negli 11 pazienti ipotiroidei era di 10,1 mesi, mentre la sopravvivenza mediana nel gruppo non ipotiroideo era di solo 3,1 mesi. Dopo un aggiustamento dei risultati per tenere conto dell’età inferiore dei pazienti ipotiroidei, la sopravvivenza è stata ancora più lunga nel gruppo ipotiroideo, con significatività statistica borderline (p = 0,08).

Successivamente, nel 2005, la scoperta dei recettori della superficie cellulare per gli ormoni tiroidei sulle integrine αvβ3 (alphaVbeta3), ha fornito un meccanismo di spiegazione per i loro effetti di promozione del cancro (350). Questa particolare integrina tende ad essere sovraespressa sulle cellule tumorali e la stimolazione di questa integrina da parte degli ormoni tiroidei porta ad un aumento dell’angiogenesi, alla proliferazione delle cellule tumorali e alla resistenza all’apoptosi (351).

In seguito alla pubblicazione dello studio del 2003, molti medici oncologici e malati di cancro hanno contattato Hercbergs e una gruppo di 23 pazienti con cancro in stato avanzato sono stati trattati in modo informale con terapia di soppressione tiroidea in aggiunta ai trattamenti standard (351). I pazienti che stavano assumendo il T4 sintetico per ipotiroidismo preesistente sono passati bruscamente al T3 sintetico (Cytomel) e in tre di questi pazienti è stata osservata una remissione tumorale rapida e duratura in combinazione con trattamenti standard. Nei restanti pazienti, il metimazolo è stato utilizzato per abbassare i livelli di T4 al di sotto dell’intervallo di riferimento e i pazienti hanno nuovamente ricevuto l’ormone T3 sintetico (Cytomel). Il motivo di questo è che anche se il T3 è la forma attiva dell’ormone tiroideo, l’affinità per il T4 al recettore dell’ormone tiroideo sull’integrina è maggiore che per il T3 e il T4 è un induttore più forte della proliferazione delle cellule tumorali. Si ritiene quindi che la soppressione del T4 e l’integrazione con il T3 (Cytomel) riduca il principale effetto di promozione del cancro degli ormoni tiroidei, evitando i sintomi clinici dell’ipotiroidismo, come l’affaticamento.

In questo studio sono stati inclusi quattro pazienti con glioblastoma, tra cui un maschio di 67 anni con KPS di 70 e resezione parziale sopravvissuto a 36 mesi (3 anni) e un maschio di 64 anni con KPS di 60 che aveva fatto solo una biopsia e vissuto per 48 mesi (4 anni). Entrambi questi pazienti avevano una sopravvivenza attesa di 10 mesi. Una terza paziente di sesso femminile con glioblastoma, di 68 anni, aveva un KPS basso di 40 ed è sopravvissuta per 8 mesi.

Sono stati esclusi dallo studio diversi pazienti che non erano riusciti a raggiungere la deplezione libera di T4 o che avevano interrotto volontariamente il trattamento (forse a causa di una percezione di mancanza di beneficio o di una mancanza effettiva di beneficio). Pertanto, il tasso di risposta del 100% osservato in questo studio è forse un’esagerazione, sebbene la lunga sopravvivenza di due pazienti su quattro con un GBM in stadio avanzato suggerisca certamente un effetto del trattamento, poiché i trattamenti standard da soli raramente portano a tali esiti positivi. Inoltre, Hercbergs et al. ha pubblicato un case report di un paziente di 64 anni con glioma della via ottica, progressivo dopo i trattamenti standard, che ha risposto alla deplezione di T4 con propiltiouracile seguito da chemioterapia con carboplatino con un periodo di remissione di 2,5 anni e sopravvivenza globale di 4,5 anni (352).

Uno studio clinico di fase 2 per testare la soppressione del T4 con metimazolo e Cytomel (T3 sintetico) in aggiunta al trattamento standard per il glioblastoma di nuova diagnosi ha iniziato il reclutamento a Tel-Aviv, in Israele all’inizio del 2016 (NCT02654041).

Melatonina

Questo è un ormone naturale secreto dalla ghiandola pineale che regola il ritmo diurno del corpo. È comunemente usato per il trattamento del jet lag e per l’insonnia. È prontamente disponibile in qualsiasi negozio di alimenti naturali e nella maggior parte delle farmacie. Il suo ruolo nel trattamento del cancro è stato basato sul presupposto che rinforza il sistema immunitario, con l’ipotesi attuale che aumenta l’attività delle cellule T helper. Recentemente è stato anche dimostrato che inibisce l’angiogenesi (225). La melatonina può anche avere effetti citotossici diretti su alcuni tipi di cellule tumorali, in particolare le cellule di melanoma. Non ha effetti collaterali tossici noti.

La ricerca clinica sull’uso della melatonina per la cura del cancro è stata condotta principalmente in Italia, dove è stata utilizzata sia come agente singolo dopo la radioterapia, sia in combinazione con vari regimi chemioterapici o immunoterapici, più frequentemente con l’interleuchina-2. Parte della logica di tali combinazioni è che diminuisce gli effetti collaterali della chemioterapia, soprattutto per quanto riguarda la conta ematica. In uno degli studi clinici (226) 30 pazienti con GBM sono stati assegnati in modo casuale per ricevere la sola radioterapia (n = 16) oppure la radioterapia concomitante con 20 mg / die di melatonina (n = 14). La melatonina è stata continuata dopo il completamento della radioterapia. La sopravvivenza era significativamente maggiore per i soggetti che hanno ricevuto la melatonina. In termini di tassi di sopravvivenza a un anno, 6/14 pazienti che hanno ricevuto la melatonina erano vivi, mentre solo 1/16 dei pazienti che non avevano ricevuto la melatonina era ancora vivo.

Questo studio sul GBM ha coinvolto un numero relativamente piccolo di pazienti, quindi gli effetti dovrebbero essere considerati provvisori fino a quando non verrà condotto uno studio più ampio. Tuttavia, effetti comparabili sono stati riportati in un progetto simile per l’uso della melatonina con carcinoma polmonare avanzato (227). Anche in questo caso come nello studio sul GBM, si è verificato un miglioramento sostanziale del tasso di sopravvivenza per i pazienti che hanno assunto la melatonina.

Ad oggi ci sono stati almeno una dozzina di studi clinici di fase 2 che utilizzano la melatonina da sola o in combinazione con altri agenti e cinque studi di fase 3 che hanno coinvolto l’assegnazione casuale di soggetti alla melatonina rispetto a qualche tipo di gruppo di controllo. Nella maggior parte di questi studi la popolazione considerata è stata relativamente piccola e ha coinvolto pazienti nelle fasi terminali della malattia, motivo per cui probabilmente questi studi sono stati ampiamente ignorati dagli oncologi.

Tuttavia, alcuni studi sono stati molto più ampi e sembrano lasciare pochi dubbi sul fatto che la melatonina aumenti significativamente l’efficacia della chemioterapia. Uno dei più ampi studi clinici randomizzati ha coinvolto 250 pazienti con carcinoma metastatico avanzato di vario tipo (228). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla sola chemioterapia (utilizzando diverse chemioterapie per diversi tipi di cancro) o alla chemioterapia più 20 mg di melatonina al giorno. La regressione oggettiva del tumore si è verificata in 42 (incluse 6 regressioni complete) su 124 pazienti che hanno ricevuto melatonina ma solo in 19/126 (con zero regressioni complete) dei pazienti del gruppo di controllo. Una differenza comparabile si è verificata per il tasso di sopravvivenza: 63/124 di coloro che hanno ricevuto melatonina erano vivi dopo un anno contro i solo 29/126 che hanno ricevuto la sola chemioterapia. Un diverso studio ha coinvolto 100 pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (229) confrontando la sola chemioterapia con la chemioterapia in combinazione con la melatonina. Con la sola chemioterapia, 9 dei 51 pazienti hanno ottenuto una regressione parziale del tumore, mentre 17 dei 49 pazienti chemioterapici che hanno assunto anche la melatonina hanno ottenuto una regressione completa (n = 2) o parziale (n = 15). Il 20% dei pazienti chemioterapici è sopravvissuto per un anno e nessuno per due anni, mentre i numeri corrispondenti per la chemio associata alla melatonina erano il 40% e il 30%. La melatonina non solo ha aumentato l’efficacia della chemioterapia, ma ha anche ridotto significativamente la sua tossicità.

Il rapporto più ampio comprendeva 370 pazienti, suddivisi in tre diversi tipi di cancro: cancro del polmone (non a piccole cellule), cancro del colon-retto e cancro gastrico (230). L’aggregato su tutti e tre i tipi, il tasso di risposta (percentuale di pazienti con regressione del tumore) è stato del 36% per i pazienti trattati con chemioterapia e melatonina, contro il 20% per i pazienti trattati con la sola chemioterapia. I corrispondenti tassi di sopravvivenza a due anni erano del 25% contro il 13%. I benefici della melatonina si sono verificati per tutti e tre i tipi di cancro. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto la melatonina hanno avuto meno effetti collaterali. Questi studi lasciano pochi dubbi sul significato clinico degli effetti della melatonina. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che l’utilizzo di più componenti delle secrezioni della ghiandola pineale invece che della sola melatonina aumenta ulteriormente l’efficacia clinica (231). Un avvertimento sull’uso della melatonina è che un recente studio randomizzato ha confrontato il trattamento con radiazioni per il cancro al cervello metastatico con e senza melatonina e non ha riscontrato alcun beneficio per la melatonina (232). Dato che quasi tutte le prove a sostegno dell’uso della melatonina derivano dalla sua aggiunta alla chemioterapia, è possibile che non offra alcun beneficio quando viene aggiunta alle sole radiazioni, forse a causa delle sue forti proprietà antiossidanti.

Vitamina D

Numerosi studi di laboratorio hanno dimostrato che la vitamina D è altamente citotossica per le cellule tumorali, a causa di diversi meccanismi (anche se etichettata come vitamina, la vitamina D potrebbe essere considerata più propriamente un ormone). Sebbene la maggior parte delle ricerche si sia concentrata sulla sua capacità di attivare i geni che inducono le cellule tumorali a differenziarsi in cellule mature, sono stati identificati anche altri effetti, tra cui la regolazione del ciclo cellulare, l’inibizione del fattore di crescita simile all’insulina e l’inibizione dell’angiogenesi (246). Tuttavia, la forma di calcitriolo della vitamina D non è facilmente utilizzabile per i trattamenti contro il cancro perché i dosaggi che producono effetti anti-cancro causano anche ipercalcemia, che può essere pericolosa per la vita (la funzione principale della vitamina D è quella di regolare l’assorbimento e il riassorbimento del calcio dalle ossa e dai denti).

Ma come molte vitamine / ormoni, la designazione generica non si riferisce a una struttura chimica specifica ma a una famiglia di molecole correlate che possono avere diverse proprietà. Per la vitamina D, molte di queste varianti (comunemente denominate analoghi) hanno dimostrato inibire efficacemente la crescita delle cellule tumorali ma senza lo stesso grado di ipercalcemia tossica. In un articolo del 2002 nel Journal of Neuro-oncology (247), 10 pazienti con glioblastoma e uno con un astrocitoma anaplastoco di grado III hanno ricevuto una forma di vitamina D chiamata alfacalcidolo in un dosaggio di 0,04 microgrammi / kg ogni giorno, un dosaggio che non ha prodotto ipercalcemia significativa. La sopravvivenza mediana è stata di 21 mesi e tre degli undici sono sopravvissuti a lungo termine (piu di 5 anni). Sebbene la percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento non fosse elevata, il fatto che qualsiasi trattamento relativamente non tossico possa produrre un certo numero di sopravvissuti a lungo termine è notevole. C’è anche una forte ragione per credere che la vitamina D sia sinergica con i retinoidi come l’accutano (248). La sua efficacia è aumentata anche in presenza di desametasone (249) e di una varietà di antiossidanti, in particolare acido carnosico, ma anche licopene, curcumina, silibinina e selenio (250).

L’Alfacalcidol non è disponibile negli Stati Uniti, ma è disponibile in Europa e Canada. Per i residenti negli Stati Uniti è possibile ottenerlo da vari rivenditori online. Va anche notato che sono disponibili molti altri analoghi della vitamina D, che hanno anche effetti ipercalcemici molto ridotti. Uno di questi, il paracalcitolo, che è stato sviluppato per il trattamento di un disturbo della ghiandola paratiroidea e recentemente è stato oggetto di numerosi studi sperimentali (251, 252, 253) che ne hanno dimostrato un’elevata citotossicità per molti diversi tipi di cancro. Dato che altre forme di vitamina D hanno dimostrato di essere altamente citotossiche per le cellule di glioblastoma e che le cellule di glioma sono note per avere recettori per la vitamina D, sembra probabile che il paracalcitolo possa avere efficacia anche per il glioblastoma multiforme. Sfortunatamente, il suo uso di routine è complicato dal fatto che è disponibile solo in una forma che richiede un’iniezione endovenosa.

La versione più comune della vitamina D3 che si trova nei negozi di alimenti naturali è il colecalciferolo, che è il precursore del calcitriolo, la forma di vitamina D utilizzata dall’organismo. Un recente studio sul colecalciferolo con pazienti affetti da cancro alla prostata che avevano avuto una progressione dopo la terapia standard (254) suggerisce che questa forma comune di vitamina D3 possa essere clinicamente benefica. Quindici pazienti sui quali erano falliti i trattamenti standard hanno ricevuto 2000 UI al giorno. I livelli di PSA sono stati ridotti o sono rimasti gli stessi per nove pazienti, e c’è stata una diminuzione affidabile nel tasso di aumento del PSA per il resto dei pazienti. Nessun effetto collaterale del trattamento è stato segnalato da nessuno dei pazienti. Poiché è stato recentemente dimostrato che i livelli sierici di vitamina D sono inversamente correlati all’incidenza del cancro, recentemente si è discusso a lungo sul dosaggio tossico. Dosi fino a 5000-10.000 UI al giorno sembrano essere sicure. Recentemente, è diventato comune per le donne che soffrono di osteoporosi con bassi livelli di vitamina D ricevere fino a 50.000 UI / giorno per brevi periodi di tempo. Tuttavia, è importante notare che tutte le forme di vitamina D possono occasionalmente produrre pericolosi livelli sierici di calcio, in parte anche perché c’è una grande variabilità nei loro effetti tra gli individui. È quindi importante monitorare i livelli di calcio nel sangue, specialmente mentre viene stabilito un dosaggio non tossico.

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(351) Hercbergs, Aleck et al. “Medically induced euthyroid hypothyroxinemia may extend survival in compassionate need cancer patients: an observational study.” The oncologist 20.1 (2015): 72-76.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo un nuovo capitolo!