Farmaci Riutilizzati per Combattere il Glioblastoma (Parte Terza)

Eccoci qui al nono episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta dell’ultima parte del capitolo 6 della guida che come vi dicevo è molto lungo ed è stato diviso in parti. In questa seconda parte si parla di Talidomide, Valcyte, acido Valporico e di approcci multifarmaco. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto.
Come ultimo argomento del capitolo si parla proprio dell’approccio CUSP, quello per cui è stata lanciata la campagna di raccolta fondi su GoFund.me. La campagna Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele sta continuando e avrebbe bisogno di uno slancio di solidarietà. Vi chiedo ancora una volta di condividere il link e di passare la voce in modo da sensibilizzare quante più persone possibile. Buona lettura!

Talidomide

Questo farmaco è divantato famoso durante gli anni ’50 e ’60 perché ha prodotto un gran numero di difetti alla nascita che hanno prodotto arti anormali o completamente mancanti. Si ritiene ora che ciò sia dovuto ai suoi effetti sull’inibizione alla formazione di nuovi vasi sanguigni perché i germogli degli arti dipendono in particolare dalla crescita di nuovi vasi sanguigni per il normale sviluppo. La talidomide è stata inizialmente approvata dalla FDA per il trattamento della lebbra, ma ora è approvata anche per il mieloma multiplo. Ha anche diversi usi off-label comuni, tra cui il melanoma, il sarcoma di Kaposi e il cancro alla prostata. Sfortunatamente, è necessaria una notevole quantità di scartoffie, sia da parte del farmacista che del medico prescrittore, quindi ottenerlo per usi off-label non è semplice.
Queste restrizioni sono state imposte nonostante il fatto che la maggior parte dei potenziali consumatori del farmaco, maschi e femmine oltre l’età della menopausa, non siano influenzati dal potenziale teratologico del farmaco.
L’utilità della talidomide come trattamento del cancro deriva dal fatto che è il primo farmaco anti-angiogenico approvato dalla FDA, sebbene ora si creda che abbia anche altri meccanismi d’azione. I principali effetti collaterali sono sonnolenza (la talidomide è stata originariamente introdotta per i suoi scopi sedativi), costipazione e neuropatia con l’uso a lungo termine.
I migliori risultati usando la talidomide come agente singolo provengono da un piccolo studio condotto in Svizzera (91). Diciannove pazienti con glioblastoma hanno ricevuto 200 mg / die di talidomide subito dopo la radioterapia, e aumentato fino a 600 mg / die se tollerato. La dose mediana effettiva utilizzata è stata di 200 mg / die. Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 63 settimane (14,5 mesi). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 17 settimane (3,9 mesi). Alcuni pazienti hanno subito un intervento chirurgico per tumori ricorrenti, quindi è difficile sapere quanto tempo di sopravvivenza sia dovuto all’intervento chirurgico aggiuntivo. Lo stesso studio ha anche riportato i risultati di 25 pazienti che hanno ricevuto lo stesso regime di talidomide ma in combinazione con temozolomide. Qui il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 103 settimane (23,7 mesi) e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 36 settimane (8,3 mesi).
Uno studio successivo ha prodotto una stima più conservativa dei benefici del Temodar combinato al talidomide. In contrasto con il tempo di sopravvivenza mediano di 103 settimane dello studio clinico appena descritto, questo secondo studio che ha utilizzato la combinazione di Temodar e talidomide con pazienti di nuova diagnosi ha prodotto un tempo di sopravvivenza mediano di 73 settimane (16,8 mesi), marginalmente migliore delle 61 settimane dal trattamento standard con il solo Temodar (92). Sono evidenti due differenze nei protocolli: quest’ultimo studio ha utilizzato Temodar e talidomide durante la radiazione ed è stato poi continuato al termine della radiazione; lo studio precedente ha iniziato il trattamento con Temodar e talidomide solo dopo il completamento del trattamento con radiazioni. In secondo luogo, il dosaggio della talidomide è stato notevolmente inferiore nello studio precedente. Quest’ultima differenza è interessante perché clinica. Gli studi che utilizzano la talidomide come singolo agente sembrano avere risultati migliori con dosaggi inferiori del farmaco. È possibile, ma non dimostrato, che la curva dose-effetto per il talidomide non sia monotona proprio come sembra accadere per alcuni altri agenti che hanno l’angiogenesi come bersaglio. Tuttavia, la differenza più probabile nei risultati per i due studi è che lo studio precedente ha incluso molti pazienti che hanno subito nuovi interventi per i loro tumori quando questi si sono ripresentati, mentre nel secondo studio non sono stati effettuani nuovi interventi.
Un successivo studio non è riuscito a trovare un miglioramento nei risultati con l’aggiunta di talidomide (92). Quando la combinazione di temodar e talidomide è stata utilizzata con pazienti con GBM ricorrente (93), la PFS-6 è stata del 24%. Sebbene i rapporti sull’efficacia della talidomide siano stati incoerenti, il peso delle prove suggerisce che si aggiunge efficacia al trattamento, anche se probabilmente non in grande quantità.
Un’eccezione importante alla generalizzazione secondo cui la talidomide ha un beneficio limitato proviene da uno studio austriaco (317) in cui i benefici apparenti di sopravvivenza erano limitati ai pazienti con GBM secondario, cioè quelli che si sono evoluti da tumori inizialmente di grado inferiore.
Ventitré pazienti i cui tumori erano progrediti sia dopo la radioterapia che dopo la chemioterapia hanno ricevuto 100 mg di talidomide ogni notte, in parte per aiutare il sonno. Il tempo di sopravvivenza mediano dopo l’inizio della talidomide è stato di 18 mesi, sostanzialmente più lungo di quanto tipicamente ottenuto con GBM ricorrente. Va notato che il dosaggio di 100 mg è molto inferiore rispetto agli studi in cui la talidomide ha avuto benefici limitati.

Valganciclovir (Valcyte)

Dal 2002, Charles Cobbs e altri hanno dimostrato un ruolo del citomegalovirus umano nel promuovere la progressione dei tumori del glioblastoma, la maggior parte dei quali sono positivi per le proteine del CMV. Ciò ha portato alla congettura che il trattamento dei tumori cerebrali con farmaci anti-CMV come il valganciclovir (Valcyte) potrebbe avere benefici terapeutici. Un piccolo studio clinico che ha utilizzato questo approccio è stato condotto presso il Karolinska Institute in Svezia. Quarantadue pazienti sono stati assegnati in modo casuale allo protocollo standard Stupp rispetto al protocollo Stupp combinato con Valcyte (173). Sebbene ci fossero alcune differenze nel volume del tumore, queste non hanno raggiunto la significatività statistica, né il tempo di sopravvivenza mediano (17,9 vs 17,4 mesi). Tuttavia, il disegno dello studio ha consentito ai pazienti di ricevere Valcyte quando i loro tumori progredivano o dopo sei mesi, confondendo così i determinanti del risultato.
Di conseguenza, gli autori hanno effettuato un’analisi retrospettiva dei pazienti che hanno utilizzato il Valcyte per almeno sei mesi. Per questi pazienti, la sopravvivenza mediana era di 24 mesi e la sopravvivenza a 4 anni del 27%. Un successivo rapporto ha analizzato i pazienti dello studio con un’esposizione a sei mesi a Valcyte, insieme ad altri che hanno ricevuto il trattamento al di fuori dello studio (174). Per questi pazienti, la sopravvivenza a 2 anni era del 70% e la sopravvivenza mediana era di 30 mesi.
I benefici di Valcyte sembrano in parte dipendenti dal grado di infezione da CMV (175). Per i pazienti con infezione di basso grado, la sopravvivenza mediana era di 33 mesi, mentre quelli con infezione di alto grado avevano una sopravvivenza mediana di 14 mesi.
L’analisi retrospettiva sopra descritta ha generato una grande quantità di controversie, per lo più centrate sul bias intrinseco inerente a tale analisi dipendente dal tempo (tecnicamente definito “bias temporale immortale”). Saranno necessari studi correttamente progettati per dimostrare l’efficacia di Valcyte per il glioblastoma. Nel frattempo, molti pazienti colpiti dai risultati dell’analisi retrospettiva hanno incluso Valcyte nei loro regimi di trattamento, con o senza la benedizione del loro oncologo.

Acido valproico / valproato di sodio (Depakote)

Un comune farmaco antiepilettico, l’acido valproico (nome commerciale Depakote), è un inibitore dell’istone deacetilasi (discusso nella sezione sull’epigenetica). Ha anche il vantaggio di non indurre enzimi epatici che riducono la concentrazione di agenti chemioterapici nel siero, cosa che si verifica quando si usano molti altri farmaci antiepilettici (infatti l’acido valproico può aumentare la concentrazione della chemioterapia, quindi i dosaggi standard devono essere monitorati per valutarne la tossicità).
Il fatto che il suo uso piuttosto che l’uso di altri farmaci antiepilettici possa migliorare l’esito clinico è supportato da uno studio clinico retrospettivo che confronta gli anticonvulsivanti induttori enzimatici con l’acido valproico. La sopravvivenza mediana per i primi (n = 43) è stata di 11 mesi, mentre la sopravvivenza mediana per coloro che ricevevano antiepilettici non induttori enzimatici (n = 37) è stata di 14 mesi (203). L’acido valproico è stato il principale farmaco antiepilettico utilizzato in quest’ultimo gruppo (85%).
Risultati simili sono stati ottenuti in un’analisi retrospettiva dello studio Stupp che ha dimostrato definitivamente l’efficacia della temozolomide (204). Per i pazienti che hanno ricevuto la  combinazione di temozolomide e radioterapia, la sopravvivenza mediana è stata di 14 mesi per coloro che non utilizzavano farmaci anti-convulsivi, di 14,4 mesi per coloro che utilizzavano un farmaco diverso dall’acido valproico e 17,4 mesi per quelli che hanno utilizzato l’acido valproico. Un comportamento simile si è verificato per il tasso di sopravvivenza a 2 anni: 25%, 26% e 30,6%.
Uno studio retrospettivo dal set di dati Sloan-Kettering ha prodotto un risultato simile. I pazienti che hanno utilizzato l’acido valproico hanno avuto una sopravvivenza mediana di 16,9 mesi rispetto a 13,6 mesi di quelli che hanno utilizzato altri farmaci anticonvulsivanti. Quando l’analisi ha considerato i soli pazienti che hanno ricevuto l’acido valproico durante la radioterapia, la sopravvivenza mediana corrispondente è stata di 23,9 mesi rispetto a 15,2 mesi (318).
Sebbene i risultati precedenti supportino l’uso dell’acido valproico per la sua capacità di inibire l’HDAC, un recente studio coreano ha confrontato direttamente 38 pazienti arruolati prospetticamente per ricevere il Keppra con 42 pazienti che hanno assunto l’acido valproico come gruppo di controllo. L’intervallo libero da progressione mediano è stato di 9,3 mesi per il Keppra rispetto ai 6,5 mesi per l’acido valproico. La sopravvivenza globale è stata di 26 mesi contro 16 mesi (205). Questa ricerca non include i dettagli completi del dosaggio o della programmazione dei farmaci ed è possibile che l’acido valproico sia più efficace come adiuvante durante la fase di radioterapia del trattamento, mentre il Keppra può essere più efficace durante i cicli mensili di temozolomide, specialmente per quei tumori con stato di metilazione MGMT non metilato. Si veda la sezione Keppra (levetiracetam) di questo capitolo (sopra), per una discussione su Keppra come chemosensibilizzante nella terapia del glioblastoma.
I risultati più impressionanti sull’acido valproico sono stati riportati dal centro per i tumori al cervello presso il National Cancer Institute al meeting SNO 2014. In uno studio prospettico su 37 pazienti di nuova diagnosi, è stato utilizzato acido valproico alla dose di 25 mg / kg al giorno durante le sei settimane di chemioradioterapia combinata. La sopravvivenza mediana è stata di 29,6 e la PFS mediana è stata di 10,5 mesi. Lo studio è stato pubblicato integralmente nel luglio 2015 (319).
Nel 2016 è stata condotta un’analisi retrospettiva molto ampia (337) basata sui dati di quattro grandi studi clinici randomizzati con l’intenzione di dimostrare la necessità di uno studio di fase 3 sull’acido valproico come aggiunta allo standard di cura per il glioblastoma.
Questo set di dati combinato è stato tratto dai bracci di controllo degli studi AVAglio e RTOG0825 e da entrambi i bracci degli studi clinici CENTRIC e CORE che hanno testato la cilengitide in combinazione con lo standard di cura. Questo gruppo di convalida in totale era composta da 1582 pazienti. Nella prima analisi di questa ampio gruppo di convalida, non è stata trovata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) o nella sopravvivenza globale (OS) tra gli utilizzatori (da soli o in combinazione con altri farmaci antiepilettici) e i non utilizzatori di acido valproico . In un un’ulteriore analisi, la tendenza verso una migliore PFS e OS negli utilizzatori di acido valproico come monoterapia antiepilettica è poi andata persa quando sono stati effettuati alcuni aggiustamenti rispetto agli altri fattori. Quando l’analisi si è concentrata su quei pazienti che hanno ricevuto l’acido valproico sia al momento dell’ingresso nello studio prima della radio-chemioterapia che al momento della prima visita di follow-up dopo la radio-chemioterapia, non è stata rilevata alcuna differenza significativa in PFS o OS rispetto ai pazienti che hanno ricevuto nessun farmaco antiepilettico in entrambi i momenti. Quest’ultima analisi non ha incluso i pazienti dello studio RTOG 0825 per mancanza di dati.
Analisi simili non hanno riscontrato vantaggi in termini di PFS o OS per i pazienti che hanno fatto uso di levetiracetam (Keppra), né per i pazienti che utilizzavano levetiracetam sia all’ingresso nello studio che alla prima visita di follow-up dopo la radiochemioterapia (rispetto ai pazienti che non hanno fatto uso di alcun farmaco antiepilettico in entrambi i momenti temporali). Tuttavia, poiché uno dei meccanismi primari proposti per un beneficio di sopravvivenza del levetiracetam è l’inibizione dell’MGMT, si potrebbe sostenere che l’uso prolungato di questo farmaco durante i cicli mensili adiuvanti di temozolomide è il periodo più critico da considerare rispetto ai momenti temporali immediatamente prima o dopo la chemio-radioterapia.
L’autore principale di questo studio è Michael Weller, che è stato anche il primo autore dell’analisi retrospettiva del 2011 che ha trovato un vantaggio in termini di sopravvivenza dell’acido valproico sulla base dei dati dello studio cardine del 2005 EORTC-NCIC. In contrasto con lo studio precedente, i risultati negativi di questo studio portano gli autori a concludere che anche se un vantaggio di sopravvivenza dell’acido valproico potrebbe essere dimostrato da uno studio prospettico randomizzato di fase III, è probabile che il vantaggio sia così lieve che sarebbe necessaria una dimensione del campione di 5000 pazienti per poterlo confermare. Gli autori ammettono anche che una delle principali limitazioni dello studio è che i pazienti sono stati raggruppati in categorie di consumo di farmaci antiepilettici sulla base dell’uso al singolo punto temporale di ingresso nello studio (e in un secondo momento dopo la radiochemioterapia per un sottogruppo di pazienti).
In risposta alle critiche di questo studio (338), gli autori riconoscono ancora una volta che la principale debolezza dello studio è la mancanza di dati solidi sulla dose e sulla durata dell’esposizione all’acido valproico. È immaginabile che per un effetto benefico nel glioblastoma, sarebbe necessario un trattamento precoce e ad alte dosi con acido valproico, sebbene nessun dato categorico supporti veramente questa ipotesi. Pertanto, le analisi qui riportate non sono adatte a escludere completamente un effetto dell’acido valproico sull’esito, specialmente su minuscoli sottogruppi con caratteristiche biologiche uniche.
Tuttavia, i nostri dati sono abbastanza robusti da escludere qualsiasi effetto importante dell’acido valproico, specialmente in proporzioni significative di pazienti con glioblastoma.
In questo contesto, è interessante ricordare che lo studio di fase II dell’acido valproico in aggiunta alla radiochemioterapia standard sopra menzionata (319) ha utilizzato dosi piuttosto elevate di Depakote (25 mg / kg / die) e che la maggior parte dei pazienti che ha utilizzato questo farmaco potrebbe non assumere il farmaco a dosi così elevate. Sebbene l’EORTC Brain Tumor Group e gli autori di questo ultimo ampio studio retrospettivo (Happold, Weller, et al.) concludano che l’acido valproico ha poco o nessun beneficio in termini di sopravvivenza come terapia antitumorale per il glioblastoma, dati di studi di fase II suggeriscono che dosi più elevate di acido valproico (25 mg / kg al giorno) durante le sei settimane di radiochemioterapia possono fornire un beneficio in termini di sopravvivenza, sebbene debbano essere effettuati studi prospettici randomizzati. Il problema potrebbe essere che le tipiche dosi antiepilettiche di acido valproico potrebbero non essere sufficienti per un’inibizione costante dell’HDAC. Come suggerisce Happold et al. Ci si potrebbe chiedere se l’acido valproico sia veramente il miglior inibitore dell’istone deacetilasi da studiare in questo contesto. Nuovi inibitori HDAC come panobinostat sono in fase di studio in studi clinici per il glioblastoma.

Una prova con 3 farmaci riproposti più Temodar

L’elenco di farmaci sopra riportato non esaurisce l’elenco deivecchi  farmaci che hanno il potenziale di migliorare l’esito del trattamento se aggiunti al trattamento standard. Il problema critico è se l’uso di combinazioni di questi farmaci migliora effettivamente i risultati nella pratica clinica.
L’esito più deludente si è verificato in una combinazione di trattamento che coinvolge Temodar, talidomide e Celebrex per i pazienti di nuova diagnosi (134). Cinquanta pazienti affetti da GBM hanno ricevuto la radioterapia standard seguita dal programma mensile standard di Temodar ad alte dosi in combinazione con celebrex e talidomide. La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi è stata di 16,1 mesi e quella a 2 anni del 21%, apparentemente senza alcun miglioramento rispetto all’attuale standard di cura.
Risultati più positivi sono stati ottenuti in uno studio di fase 1 (135) su diverse combinazioni di Temodar, talidomide, accutane e celebrex. Sebbene l’obiettivo dello studio fosse un disegno fattoriale di diverse combinazioni a 2 e 3 vie, non sono stati reclutati un numero sufficiente di pazienti nei vari rami dello studio per condurre i confronti pianificati al momento della relazione iniziale. Quarantadue pazienti sono stati assegnati a ricevere il solo Temodar (con un programma settimanale alternato), o Temodar in combinazione con uno o più farmaci aggiuntivi. Per ragioni non chiare, 19 dei 42 pazienti hanno ricevuto Temodar da solo e 23 pazienti hanno ricevuto una combinazione. Sfortunatamente, i risultati sono stati riportati in aggregato senza alcuna distinzione tra i pazienti che hanno ricevuto le diverse combinazioni, né è stata fatta alcuna distinzione tra i pazienti che hanno ricevuto solo Temodar rispetto a Temodar e la terapia aggiuntiva. Tuttavia, la sopravvivenza mediana è stata di 20 mesi e il tasso di sopravvivenza a due anni del 40%, nonostante l’inclusione di 12 pazienti che non hanno mai ricevuto nessuna delle combinazioni a causa della progressione precoce. Gli autori hanno anche riportato che dieci pazienti erano vivi da 4,8 a 6,9 anni dall’inizio nello studio. 
Un rapporto di follow-up di fase 2 di questo studio è stato presentato alla riunione ASCO del 2012 (136) e pubblicato integralmente su Neuro-Oncology nel settembre 2014 (307). I pazienti sono stati inseriti casualmente in uno dei seguenti otto bracci, con circa 20 pazienti per ciascun braccio:

• Temodar da solo
• Temodar + isotretinoina (Accutane)
• Temodar + celecoxib
• Temodar + talidomide
• Temodar + isotretinoina + celecoxib
• Temodar + isotretinoina + talidomide
• Temodar + celecoxib + talidomide
• Temodar + isotretinoina + celecoxib + talidomide

Pertanto, per ciascuno dei tre farmaci aggiuntivi, quattro bracci includevano il farmaco e quattro bracci che lo includevano. L’obiettivo principale dello studio era giudicare l’efficacia dei tre farmaci aggiuntivi confrontando i quattro bracci che includevano un farmaco rispetto ai quattro bracci che non lo includevano, in termini di sopravvivenza libera da progressione misurata dal momento della randomizzazione. I quattro bracci che hanno incluso il celecoxib hanno mostrato una tendenza verso una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto ai quattro bracci che non lo hanno incluso (hazard ratio = 0,8), sebbene l’effetto non abbia raggiunto una significatività statistica formale. I quattro bracci che hanno incluso l’isotretinoina e i quattro bracci che hanno incluso la talidomide hanno avuto esiti peggiori rispetto ai bracci che non hanno inclus questi agenti (rapporti di rischio di 1,3 e 1,2 rispettivamente).
Quando ciascuno degli 8 bracci di trattamento è stato confrontato singolarmente, il Temodar più l’isotretinoina ha portato a risultati significativamente peggiori rispetto a Temodar da solo (rapporti di rischio di 2 e 2,2 per la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto al solo Temodar). La combinazione di Temodar + celecoxib ha otenuto un risultato equivalente al solo Temodar (rapporto di rischio = 1). Tutte le altre combinazioni hanno avuto esiti inferiori al solo Temodar, sebbene poiché solo circa 20 pazienti sono stati inclusi in ciascun braccio, solo la combinazione Temodar + isotretinoina ha raggiunto una significatività statistica (sopravvivenza peggiore rispetto al solo Temodar). Pertanto, con i dosaggi e gli schemi utilizzati in questo studio, sia l’isotretinoina che la talidomide sono apparse antagoniste quando combinate con Temodar, con un effetto antagonista dell’isotretinoina sull’efficacia di Temodar particolarmente significativo.

CUSP9 (Co-ordinated Undermining of Survival Paths) con 9 farmaci riproposti

Un documento pubblicato nell’aprile 2013 ha introdotto un approccio “concettualmente nuovo” per il glioblastoma ricorrente (10). In questo documento, vari farmaci riproposti in aggiunta alla temozolomide metronomica sono stati proposti come parte di un ampio cocktail di trattamento, tra cui aprepitant (un farmaco anti-nausea), artesunato (un farmaco contro la malaria), disulfiram (discusso sopra), sertralina (un anti-depressivo), captopril (un ACE inibitore usato per l’ipertensione), auranofin (un composto d’oro usato per l’artrite), nelfinavir (un farmaco per l’HIV) e ketoconazolo (un farmaco antifungino). Nella versione aggiornata di questa combinazione, chiamata CUSP9 (306), il ritonavir è stato sostituito dal nelfinavir, e l’itraconazolo ha sostituito il ketoconazolo, è stato rimosso il gluconato di rame ed è stato aggiunto il celecoxib. Per tutti questi farmci si dispone di ampie prove in vitro che dimostrano l’effetto di inibire vari processi biochimici alla base della crescita del glioblastoma, ma nessuno ha ancora prove standard provenienti da studi clinici sull’uomo. Tuttavia, l’argomento principale dei proponenti questo approccio è che i test di singoli agenti di trattamento in isolamento sono destinati al fallimento, perché ci sono più percorsi di crescita che vanno inibiti simultaneamente.

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(10) Kast, R.E., Boockvar, J. A., Bruening, A., et al. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: Coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care. Oncotarget, 2013, 4(4), 502-530.
(91) Baumann, F. et al. Combined thalidomide and temozolomide treatment in patients with glioblastoma multiforme. J. Neuro-oncology, 2004, 67(1-2), 191-2001.
(92) Chang, S.M, et al. Phase II study of temozolomide and thalidomide with radiation therapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. Int. .J. Radiation Oncology, Biol & Phys., 2004, 60 (2), 353-357. (93) Groves, M.D., et al. A North American brain tumor consortium phase II trial of temozolomide plus thalidomide for recurrent glioblastoma multiforme. Journal of Neuro-oncology, 2007, 81(3).
(134) Kesari, S., et al. Phase II study of temozolomide, thalidomide, and celecoxib for newly diagnosed glioblastoma in adults. Neuro-oncology, 2008, 10 (3) 300-308.
(135) Gilbert, M.R., Gonzalez,J., Hunter K., et al. A phase I factorial design study of dose-dense temozolomide alone and in combination with thalidomide, Isotretinoin, and/or celecoxib as postchemoradiation adjuvant therapy for newly diagnosed glioblastoma. Neuro-oncology, 2010, 12 (11), 1167-72.
(136) Gilbert, M.R., Hess, K.R., Lagrone, L., et al. Randomized phase II 8-arm factorial study of adjuvant dose-dense temozolomide with permutations of thalidomide, Isotretinoin, and/or celecoxib for newly diagnosed glioblastoma. Proceedings of the 2012 AACP meeting, Abstract No. 2003. (173) Stragliotto, G., Rahbar, A., Solberg, N. W., et al. Effects of valganciclovir as an add-on therapy in patients with cytomegalovirus-positive glioblastoma: A randomized , double-blind hypothesis-generating study. International Journal of Cancer, 2013, 133, 1204-13.
(174) Söderberg-Nauclér, C., Rahbar, A., & Stragliotto, G., Survival in patients with glioblastoma receiving valganciclovir. New England Journal of Medicine, 2013, 369(10), 985-86.
(175) Söderberg-Nauclér, C., Rashbar, A., & Stragliotto, G. . High survival in GBM patients receiving oral antiviral therapy against cytomegalovirus. Abstract MR-029. Proceedings of the World Federation of Neuro-oncology, November 2013
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(204) Weller, M., Gorlia, T., Cairncross, J. G., et al. Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology, 2011, 77, 1156-64.
(205) Kim, C-Y, Kim T., Han, J. H., et al. Survival benefit of Levetiracetam in glioblastoma treatment: A prospective single-arm and single-center study. Proceedings of the 2013 meeting of the Society of Neuro-oncology, Abstract #N-070.
(306) Kast, Richard E, Georg Karpel-Massler, and Marc-Eric Halatsch. “CUSP9* treatment protocol for recurrent glioblastoma: aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, celecoxib, disulfiram, itraconazole, ritonavir, sertraline augmenting continuous low dose temozolomide.” Oncotarget 5.18 (2014): 8052.
(307) Penas-Prado, Marta et al. “Randomized phase II adjuvant factorial study of dose-dense temozolomide alone and in combination with isotretinoin, celecoxib, and/or thalidomide for glioblastoma.” Neuro-oncology (2014): nou155.
(317) Hassler, Marco Ronald et al. “Thalidomide as Palliative Treatment in Patients with Advanced Secondary Glioblastoma.” Oncology 88.3 (2015): 173-179.
(318) Barker, Christopher A et al. “Valproic acid use during radiation therapy for glioblastoma associated with improved survival.” International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 86.3 (2013): 504-509.
(319) Krauze, Andra V., Sten D. Myrehaug, Michael G. Chang, Diane J. Holdford, Sharon Smith, Joanna Shih, Philip J. Tofilon, Howard A. Fine, and Kevin Camphausen. “A Phase 2 Study of Concurrent Radiation Therapy, Temozolomide, and the Histone Deacetylase Inhibitor Valproic Acid for Patients With Glioblastoma.” International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics: 986-92.
(337) Happold, Caroline et al. “Does Valproic Acid or Levetiracetam Improve Survival inGlioblastoma? A Pooled Analysis of Prospective Clinical Trials in Newly Diagnosed Glioblastoma.” Journal of Clinical Oncology (2016): JCO636563.
(338) Fay, Michael F et al. “Valproate in adjuvant glioblastoma treatment.” Journal of Clinical Oncology (2016): JCO672162.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo il prossimo capitolo!