Farmaci Riutilizzati per Combattere il Glioblastoma (Parte Seconda)

Eccoci qui all’ottavo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della seconda parte del capitolo 6 della guida che come vi dicevo è molto lungo ed è stato diviso in parti. In questa seconda parte si parla di Disulfiram, Keppra, Metadone, inibitori della pompa protonica e Tamoxifene. Sono diversi farmaci, alcuni dei quali hanno avuto effetti interessanti e talvolta risolutivi su alcuni pazienti ma via via contraddittori o deludenti nelle diverse fasi della sperimentazione clinica. Il risultato nel caso specifico dipende dalle specifiche mutazioni del singolo glioblastoma. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna fondi lanciata su GoFund.me: Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele sta continuando. Vi chiedo ancora una volta di condividere il link. Come promesso proverò a spiegare i costi di una sperimentazioni clinica. Nel corso di una sperimentazione clinica che viene offerta gratuitamente ai partecipanti, una delle voci di costo è l’acquisto dei farmaci, per ciascun paziente, per tutta la durata della sperimentazione. Se i farmaci previsti costano 2000€ al mese e la sperimentazione dura 3 anni servono quindi per ogni paziente 72000€ (2000€ x 12 x 3). Se la sperimentazione coinvolge 30 pazienti, servono oltre 2 milioni di € solo di farmaci (72000€ x 30). A questo vanno aggiunti altre voci di costo (eventual personale aggiuntivo, eventuali analisi non previste, ecc.). Spero di essere riuscito a darvi l’idea. Il lato positivo è che se poi la sperimentazione ha successo può diventare il nuovo standard di cura e il costo dei trattamenti poi passa a carico del Servizio Sanitario Nazionale. Buona lettura!

Disulfiram (Antabuse)

Questo vecchio farmaco è stato utilizzato per decenni allo scopo di prevenire il consumo di alcol. Numerose ricerche in Germania hanno dimostrato che possiede anche diverse proprietà antitumorali. Per quanto riguarda il trattamento GBM, uno dei suoi meccanismi è quello di bloccare le pompe glicoproteiche che estrudono gli agenti chemioterapici dal corpo cellulare prima che abbiano avuto la possibilità di essere efficaci. Inoltre inibisce l’enzima MGMT che consente alla cellula di riparare i danni del trattamento prima che la cellula subisca l’apoptosi (morte cellulare programmata) e l’attività delle metalloproteinasi, che è un meccanismo primario mediante il quale le cellule GBM invadono il tessuto adiacente. Forse la cosa più importante è che inibisce anche la crescita delle cellule staminali, che ora si ritiene siano la principale fonte di fallimenti terapeutici. Questo farmaco che ha una tossicità ha un effetto potenziato dall’uso concomitante di gluconato di rame, un comune integratore alimentare.
Il Disulfiram è attualmente in fase di test in una sperimentazione di farmacodinamica di fase I presso la Washington University, St. Louis, Missouri. Questo studio consiste in due bracci: in un braccio ai pazienti viene somministrata una delle due dosi di disulfiram (500 mg o 1000 mg) al giorno insieme ai cicli mensili di temozolomide; nel secondo braccio vengono somministrati 6 mg di rame gluconato in combinazione con al disulfiram e al temozolomide. I risultati per il primo braccio (disulfiram e temozolomide senza rame) sono stati pubblicati nel Journal of Neuro-oncology all’inizio del 2016 (332). Sono stati valutati dodici pazienti: sette con una dose di 500 mg di disulfiram al giorno e cinque pazienti con 1000 mg al giorno. Due dei sette pazienti nel gruppo da 500 mg hanno interrotto il trattamento con disulfiram dopo 55 e 80 giorni a causa di delirio e neuropatia motoria periferica. Due dei cinque pazienti del gruppo da 1000 mg al giorno hanno sofferto di delirio di grado 3 dopo 15 giorni di disulfiram e la dose massima tollerata di disulfiram in combinazione con temozolomide adiuvante è stata determinata in 500 mg al giorno. L’endpoint farmacodinamico dello studio era l’inibizione del proteasoma: sono state rilevate riduzioni minori nell’attività del proteasoma nel sangue intero dei pazienti alla settimana 4 (inibizione media del 5% per la dose di 500 mg e inibizione media dell’11% per la dose di 1000 mg). Al momento dell’analisi, 9 dei 12 pazienti hanno avuto una progressione della malattia. I risultati per il braccio dello studio che ha ricevuto il gluconato di rame in aggiunta a disulfiram non sono stati ancora riportati.

Keppra (levetiracetam)

Il Keppra (levetiracetam) è stato approvato dalla FDA nel 1999 come farmaco antiepilettico e da allora il farmaco è diventato forse l’agente più comunemente prescritto per la prevenzione delle crisi epilettiche nei pazienti con tumore cerebrale. Studi di laboratorio hanno dimostrato che Keppra può inibire l’attività dell’enzima di riparazione del DNA MGMT e sensibilizzare le cellule di glioblastoma alla chemioterapia con temozolomide (206). Inoltre, studi retrospettivi su pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi mostrano che l’uso di Keppra durante la chemioterapia può portare a un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione e globale. In uno di questi studi condotto da ricercatori coreani (323), 58 pazienti con glioblastoma che hanno ricevuto Keppra per almeno tre mesi durante la chemioterapia con temozolomide sono stati confrontati con 45 pazienti che hanno ricevuto trattamenti standard senza un uso prolungato di Keppra. I pazienti che hanno ricevuto il Keppra durante la chemioterapia avevano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,4 mesi rispetto a 6,7 mesi del gruppo che non assumeva Keppra, una differenza altamente significativa (HR = 0,42, p = 0,004 nell’analisi multivariata). Allo stesso modo, anche la sopravvivenza globale è stata estesa nei pazienti che hanno ricevuto il Keppra: l’OS mediana era di 25,7 mesi rispetto a 16,7 mesi nei pazienti che non hanno assunto il  Keppra (HR = 0,31, p = <0,001). Resta da determinare se l’apparente vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che assumono il Keppra durante la chemioterapia standard sia limitato ai pazienti con stato MGMT non metilato. L’OS mediana è stata di 25,7 mesi rispetto a 16,7 mesi nei pazienti che non hanno assunto il Keppra (HR = 0,31, p = <0,001).

Metadone

Un articolo pubblicato nel 2014 da Claudia Friesen et al. dell’Università di Ulm, in Germania, ha mostrato un effetto chemiosensibilizzante del metadone sulle cellule di glioma in vitro e in un modello murino di glioma sottocutaneo (365). Questo documento si basa su precedenti lavori preclinici sull’uso di metadone più doxorubicina in modelli di leucemia linfoblastica acuta. In questi articoli, la stimolazione metadonica dei recettori mu-oppioidi espressi sulle cellule tumorali ha portato al blocco dell’adenil ciclasi e alla conseguente sottoregolazione dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Poiché il cAMP ha effetti protettivi contro l’apoptosi, il risultato complessivo era una diminuita espressione di proteine anti-apoptotiche e un’apoptosi notevolmente aumentata quando il metadone veniva applicato in combinazione con doxorubicina, un agente chemioterapico. Nella precedente pubblicazione (366) relativa a uno studio sul glioma, il metadone da solo ha portato a un tasso di crescita del tumore leggermente ridotto nei topi, ma inspiegabilmente il metadone non è stato combinato con la chemioterapia in questo esperimento.
Il metadone è un farmaco oppioide indicato per la gestione del dolore grave e come terapia sostitutiva per la dipendenza da eroina o altri farmaci simili alla morfina. A causa del potenziale di dipendenza e abuso, il metadone è una sostanza controllata negli Stati Uniti. Nella maggior parte dei paesi, il metadone è più comunemente usato sotto forma di una miscela racemica, il che significa che contiene gli enantiomeri (R) e (S) della molecola in proporzioni uguali. Queste due forme di metadone sono anche conosciute come levometadone e destrometadone e sono speculari l’una dell’altra. Il metadone racemico è quindi chiamato (R, S) -metadone mentre si chiama D o L-metadone  il metedone destro o levometadone. L’uso del (R) -metadone per la dipendenza da eroina è diventato comune in Germania, sebbene non approvato negli Stati Uniti.
Sebbene solo l’enantiomero (R) abbia un’attività agonista del recettore degli oppioidi, la forma racemica contenente entrambi gli enantiomeri in egual proporzione è preferita dagli autori degli studi sul cancro in quanto questo effetto è più pronunciato con D, L-metadone poiché il D-metadone si stabilizza i recettori oppioidi e quindi facilita un maggiore legame del L-metadone. Inoltre, è stato anche dimostrato che l’enantiomero (S), il destrometadone, ha attività inibitoria contro i recettori del glutammato NMDA, che sono implicati nell’attività convulsiva.
Nel 2017 è stato pubblicato uno studio retrospettivo sulla sicurezza e tollerabilità che ha fornito dettagli su 27 pazienti con glioma di nuova diagnosi e ricorrenti trattati con metadone D, L (367). Di questi, 12 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi hanno ricevuto metadone insieme al regime di cura standard Stupp. La dose è iniziata con 5 gocce due volte al giorno (per un totale di 5 mg al giorno) e aumentata gradualmente fino a una dose finale di 15-35 mg al giorno (cioè un massimo di 35 gocce due volte al giorno).
Durante il periodo di aumento della dose, quasi la metà dei pazienti ha manifestato effetti collaterali, il più comune dei quali è stato la nausea. Gli effetti collaterali si sono risolti nella maggior parte dei casi dopo un mese di terapia con metadone. In tre casi la stitichezza (stitichezza), un noto effetto collaterale della terapia con oppioidi, si è presentato dopo la settimana 4.
I 12 pazienti con GBM di nuova diagnosi trattati con metadone in combinazione con trattamenti standard sono stati considerati in un’analisi sull’efficacia. La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi per questo gruppo è stata del 91%. Questi risultati sembrano essere un miglioramento rispetto ai dati storici, sebbene sarà necessario un follow-up più lungo per determinare se realmente il metadone ha migliore efficacia.
Oltre a questo studio di sicurezza e tollerabilità con risultati di efficacia molto preliminari, ci sono i rapporti su alcune risposte tumorali impressionanti in pazienti affetti da cancro refrattario con combinazioni di chemioterapia più metadone

Inibitori della pompa protonica

Le cellule cancerose di tutte le varietà prosperano in un ambiente acido. Producono anche grandi quantità di acido lattico a causa della loro dipendenza dal metabolismo anaerobico. Le pompe protoniche sono criticamente coinvolte nell’estrusione dell’acido intracellulare nel microambiente extracellulare. Gli inibitori della pompa protonica, che sono stati sviluppati per il bruciore di stomaco dovuto all’eccesso di acido nello stomaco, possono interrompere questa estrusione e quindi sopprimere la crescita del tumore. Una serie di prove recenti indica che il pretrattamento delle cellule tumorali con PPI fa sì che le cellule diventino molto più sensibili ai farmaci citotossici (19) e anche al DCA (126).
È importante sottolineare che l’effetto si verifica solo quando il PPI viene assunto prima del trattamento, perché sono necessari 1-3 giorni per sopprimere completamente la pompa protonica. La prova del beneficio clinico degli IPP (in vivo) proviene da uno studio su cani e gatti con vari tipi di cancro. Trentaquattro cani e gatti trattati con lansoprazolo (Prevacid) prima della normale chemioterapia sono stati confrontati con 17 cani e gatti che hanno ricevuto solo la chemioterapia (127). Ventitré dei pazienti che hanno ricevuto il PPI hanno ottenuto una risposta completa o parziale e il resto ha avuto una stabilizzazione della mlattia e una migliore qualità della vita. Dei pazienti che hanno ricevuto solo la chemioterapia, solo 3 (17%) hanno avuto una risposta parziale (di breve durata) e il resto è deceduto a causa della progressione della malattia entro due mesi.
L’efficacia clinica degli inibitori della pompa protonica per pazienti umani è supportata da uno studio cinese sul carcinoma mammario metastatico (128) che ha confrontato la chemioterapia convenzionale da sola con la chemioterapia in combinazione con 100 mg di nexium due volte al giorno o in combinazione con 80 mg di nexium due volte al giorno. I valori mediani di PFS sono stati di 7,5 mesi per coloro che hanno ricevuto solo la chemioterapia, 9,5 mesi per quelli con dose da 100 mg e 10,9 mesi con dose da 80 mg. Il maggior valore di PFS con la dose di nexium inferiore suggerisce che anche dosi più basse potrebbero essere efficaci.

Tamoxifen

Questo farmaco è ben noto per il suo utilizzo nel trattamento del cancro al seno. La sua modalità di azione è competere con gli estrogeni per l’attaccamento ai recettori degli estrogeni delle cellule mammarie, riducendo così la capacità degli estrogeni di fungere da fattore di crescita per la cancerogenesi. Questa modalità di azione ha poco a che fare con la capacità del tamoxifene di fungere da agente terapeutico per i gliomi. Gli effetti sul glioma sono invece dovuti al fatto che il tamoxifene è un inibitore dell’attività della protein chinasi C, un enzima intracellulare coinvolto nella proliferazione delle cellule del glioma. La proteina chinasi C è ora nota anche per svolgere un ruolo significativo nella stimolazione dell’angiogenesi. Per ottenere l’inibizione dell’attività PKC e quindi rallentare o arrestare la crescita delle cellule tumorali, vengono utilizzate dosi molto elevate di tamoxifene, in contrasto con il suo utilizzo per il cancro al seno. Il dosaggio tipico per il cancro al seno è di 10-20 mg al giorno, mentre per i gliomi il dosaggio utilizzato è stato compreso tra 160-240 mg al giorno. Questo alto dosaggio è potenzialmente problematico e ha effetti collaterali. Il più importante è un aumento del rischio di coaguli di sangue. Per le donne aumenta anche il rischio di cancro uterino e per gli uomini l’impotenza e la perdita della libido sono problemi frequenti. L’aumento di peso è un altro effetto collaterale significativo. Nel complesso, tuttavia, tali effetti collaterali sono lievi rispetto a quelli della chemioterapia tradizionale.
Uno studio clinico di fase II (102) che valuta gli effetti del tamoxifene su pazienti con gliomi ricorrenti ha prodotto una regressione del tumore nel 25% dei pazienti e una stabilizzazione della crescita tumorale per un ulteriore 20% dei pazienti. La percentuale di pazienti con risposta al trattamento era maggiore con astrocitomi di grado III rispetto a quella ottenuta sui pazienti con GBM. Il tempo di sopravvivenza mediano dall’inizio del trattamento con tamoxifene è stato di 16 mesi per i tumori di grado III e di 7,2 mesi per i glioblastomi. Questo forse sembra essere un beneficio minimo (il tempo di sopravvivenza per i glioblastomi ricorrenti varia tipicamente da 3-7 mesi quando viene utilizzata la chemioterapia di seconda linea) ma va anche notato che una percentuale di coloro che hanno avuto regressione o stabilizzazione ha avuto tempi di sopravvivenza maggiori di due anni. Pertanto, per le persone che hanno risposto, il tamoxifene ha prodotto un grande vantaggio.
Il tamoxifene è stato studiato come agente singolo, in combinazione con radiazioni, in uno studio clinico con 77 glioblastomi di nuova diagnosi alla dose di 80 mg / m2. (103). La sopravvivenza mediana è stata di 11,3 mesi, non notevolmente migliore dei risultati ottenute con le sole radiazioni. Qui la sopravvivenza a lungo termine non era evidente, poiché solo il 9% dei pazienti ha vissuto più di due anni.
Il tamoxifene è stato utilizzato anche in combinazione con la chemioterapia tradizionale, perché in linea di principio dovrebbe ridurre il livello di chemio-resistenza oltre ad avere i suoi effetti diretti sulla crescita del tumore. Uno studio clinico europeo ha combinato il tamoxifene con il carboplatino come trattamento iniziale dopo la radioterapia (104). I dosaggi di tamoxifene variavano da 40 a 120 mg / die, tutti inferiori a quelli utilizzati quando il tamoxifene è stato usato da solo (160-240 mg / die). Combinati su tutti i dosaggi, i tassi di sopravvivenza a 12 mesi e 24 mesi erano rispettivamente del 52 e del 32%. Per i pazienti che hanno ricevuto il dosaggio più alto di tamoxifene, il tasso di sopravvivenza a 12 mesi era del 78%. In confronto, un gruppo abbinato di soggetti che hanno ricevuto carboplatino da solo dopo la radioterapia ha avuto tassi di sopravvivenza a 12 e 24 mesi del 30% e dello 0%. Però, un secondo studio simile che combinava ha combinato il tamoxifene con il carboplatino (105) ha riportato un tempo di sopravvivenza mediano di sole 55 settimane, solo leggermente superiore ai controlli storici che utilizzavano il carboplatino da solo (48 settimane). Tuttavia, quest’ultimo studio ha osservato che una minoranza di pazienti aveva tempi di sopravvivenza insolitamente lunghi, il che non si rifletteva nei tempi di sopravvivenza mediani. La combinazione di carboplatino e tamoxifene è stata studiata anche con pazienti con tumori ricorrenti. Qui il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 14 mesi, ma solo 6 mesi per il sottogruppo di 16 pazienti con GBM (106), che non si rifletteva nei tempi di sopravvivenza mediani.
Anche il tamoxifene con un dosaggio di 240 mg / die è stato studiato in combinazione con BCNU come trattamento iniziale dopo la radioterapia (107). Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 69 settimane, mentre i tassi di sopravvivenza a 1 anno, 2 anni e 3 anni sono rispettivamente del 65%, 45% e 24%. Va notato che mentre il tasso di sopravvivenza a 1 anno e il tempo di sopravvivenza mediano sono solo marginalmente superiori a quelli ottenuti con il BCNU da solo, i tempi di sopravvivenza a 2 e 3 anni sono sostanzialmente maggiori. Si noti, tuttavia, che questi numeri si basano su un piccolo numero di pazienti (N = 23). Questo vantaggio in termini di numero di sopravvissuti a lungo termine riflette ancora una volta il fatto che il tamoxifene è efficace solo per una minoranza di pazienti, ma per questi i suoi benefici possono essere sostanziali. Il fatto che solo una minoranza di pazienti tragga beneficio dal tamoxifene è rilevante per i risultati negativi di uno studio di fase III condotto in Francia (108). I pazienti hanno ricevuto BCNU da solo o BCNU in combinazione con 40-100 mg / die di tamoxifene (si noti che questi dosaggi sono sostanzialmente inferiori a quelli utilizzati negli altri studi). Non è stato riscontrato alcun aumento nel tempo di sopravvivenza mediano, mentre l’aggiunta di tamoxifene ha aumentato significativamente la frequenza di gravi coaguli di sangue.
Diversi studi clinici hanno studiato il tamoxifene in combinazione con Temodar. In un rapporto preliminare (109), il trattamento combinato, presentato come trattamento iniziale dopo la radioterapia standard, ha portato tutti i pazienti a vivere a 12 mesi dalla diagnosi. Sono chiaramente necessari maggiori dettagli, ma i risultati descritti sono insolitamente promettenti. Tuttavia, un secondo studio pubblicato che combina Temodar e tamoxifene (110) ha prodotto risultati particolarmente negativi ed è stato di fatto terminato in anticipo a causa del basso tasso di risposta e della frequenza di tossicità. Tuttavia, questa tossicità molto probabilmente è derivata dal programma giornaliero di TMZ utilizzato, che prevedeva una dose apparentemente troppo alta per i pazienti che erano stati pesantemente pretrattati. Una caratteristica importante del tamoxifene è che la sua tossicità per le cellule di glioma è dovuta principalmente al suo primo metabolita, che richiede 2-8 settimane per raggiungere livelli asintotici. Pertanto, è probabile che l’uso per tempi brevi, anche con dosaggi elevati, non sia efficace.
Un terzo studio (111) che ha combinato il tamoxifene con il protocollo standard Stupp (N = 17) ha utilizzato una dose di 100 mg / m2 e ha riportato una sopravvivenza mediana di 17 mesi e una sopravvivenza a 2 anni del 35%, leggermente migliore rispetto al solo protocollo Stupp.
Il rapporto più recente (112) sull’uso della combinazione di tamoxifene con temozolomide ha riguardato tumori ricorrenti (N = 32) e ha utilizzato un programma a settimane alterne di temozolomide. I pazienti avevano precedentemente ricevuto temozolomide secondo lo schema abituale. Dopo l’inizio del nuovo programma combinato con tamoxifene, il tempo mediano alla progressione del tumore è stato di 7 mesi e il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 17,5 mesi, insolitamente alto per i tumori ricorrenti. La dose di tamoxifene era di 80 mg / mq. Inoltre, gli autori non hanno riportato differenze nei risultati in funzione dello stato MGMT dei tumori.
Uno sviluppo importante rispetto al tamoxifene è stato il rapporto (113) secondo cui potrebbe essere possibile prevedere quali pazienti trarranno beneficio dal tamoxifene. Questo studio canadese ha confrontato i pazienti che hanno risposto al tamoxifene con quelli che non lo hanno fatto e ha riferito che c’era una differenza sistematica nei metaboliti del tamoxifene. Ciò consente potenzialmente una decisione precoce nel trattamento sull’opportunità di utilizzare il tamoxifene.
L’efficacia del tamoxifene può essere aumentata sopprimendo la funzione tiroidea (114). Gli ormoni tiroidei mantengono il livello del fattore di crescita simile all’insulina (IGF), che ora è noto per svolgere un ruolo importante nel causare resistenza a diversi tipi di trattamenti contro il cancro. Undici dei 22 pazienti con tumori ricorrenti sono diventati ipotiroidei a seguito di un trattamento farmacologico. Il loro tempo di sopravvivenza mediano era di 10,1 mesi, rispetto a 3,1 mesi per i pazienti la cui funzione tiroidea non era stata efficacemente soppressa. Tuttavia, non sono disponibili informazioni su come la soppressione della tiroide influenzi il tempo di sopravvivenza, indipendentemente dall’uso del tamoxifene.

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(19) Luciani, F., Spada, M., De Milito, A., et al. Effect of proton pump inhibitor pretreatment on the resistance of solid tumors to cytotoxic drugs. Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96(22), 1702-13.
(102) Couldwell, W. T., et al. Treatment of recurrent malignant gliomas with chronic oral high-dose tamoxifen. Clinical Cancer Research, 1996, Vol. 2, pp. 619-622.
(103) Robins, H.I., Won, M., Seiferheld, W. F., et al. Phase 2 trial of radiation plus high-dose tamoxifen for glioblastoma multiforme. Neuro-oncology, 2006, 8,47-52.
(104) Mastronardi, L. et al. Tamoxifen and carboplatin combinational treatment of high-grade gliomas. Results of a clinical trial on newly diagnosed patients. Journal of Neuro-Oncology, 1998, Vol. 38, pp. 59-68.
(105) Puchner, M. J., et al. Surgery, tamoxifen, carboplatin, and radiotherapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-oncology, 2000, 49, 147-155.
(106) Tang, P. et al. A phase II study of carboplatin and chronic high-dose tamoxifen in patients with recurrent malignant glioma. Journal of Neuro-oncology, 2006, 78 (3), 311-316. (107) Vertosick, F. T. and Selker, R. G. The treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme using high dose tamoxifen (TMX), radiotherapy and conventional chemotherapy. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1997, Abstract # 2887.
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(332) Huang, Jiayi et al. “A phase I study to repurpose disulfiram in combination with temozolomide to treat newly diagnosed glioblastoma after chemoradiotherapy.” Journal of neuro-oncology (2016): 1-8.
(365) Friesen, Claudia, et al. “Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-Cancer drugs in treatment of glioblastoma.” Cell Cycle, vol. 13, no. 10, Dec. 2014, pp. 1560–1570., doi:10.4161/cc.28493.
(366) Friesen, Claudia, et al. “Cell death sensitization of leukemia cells by opioid receptor activation.” Oncotarget, vol. 4, no. 5, 2013, pp. 677–690., doi:10.18632/oncotarget.952.
(367) “Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma.” Anticancer Research, vol. 37, no. 3, 2017, pp. 1227–1236., doi:10.21873/anticanres.11438.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo l’ultima parte del capitolo!