Farmaci e Integratori da Banco per Combattere il Glioblastoma (Parte Seconda)

Eccoci qui al decimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della seconda parte del capitolo 7 della guida che ho diviso in due parti. In questa seconda parte si parla di Curcumina, Acido ellagico, Olio di pesce, Aglio, Genisteina, Tè verde, Licopene, Reservatrolo, Silibilina, Sulforano e dell’importanza della sinergia con uno sguardo rivolto ai nuovi trattamenti. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele sta continuando piano piano. Continuate acondividere il link e a passare la voce in modo da sensibilizzare quante più persone possibile. 
Continuate a utilizzare Gliobot, ci sono un sacco di informazioni utili come le sperimentazioni cliniche attive, i centri specializzati e molto altro! Buona lettura!

Curcumina

Questo è un ingrediente della spezia della cucina indiana, la curcuma. È stato dimostrato che inibisce la crescita di cellule tumorali di vario tipo in studi di laboratorio attraverso numerosi diversi meccanismi (272). Come la genisteina, inibisce la segnalazione della tirosin chinasi e inibisce anche l’angiogenesi. Forse la cosa più importante, inibisce le proteine che impediscono alle cellule danneggiate di subire l’apoptosi, una famiglia di geni noti come fattore nucleare kappa B. Di tutti gli integratori in questa lista è l’agente anti-cancro più potente negli studi di laboratorio. Tuttavia, va anche notato che la sua biodisponibilità dall’assunzione orale è limitata, sebbene presumibilmente la biodisponibilità sia aumentata quando la curcumina è combinata con la piperina (l’ingrediente principale del pepe nero). La Life Extension Foundation vende una versione di curcumina che, secondo loro, ha una biodisponibilità molto maggiore di qualsiasi altra cosa sul mercato. Nonostante la limitata biodisponibilità, vi sono alcune prove di efficacia clinica. In uno studio sulla dermatite indotta dalla radioterapia per il cancro al seno, uno studio in doppio cieco controllato con placebo ha confrontato un placebo con la curcumina (2 grammi tre volte / die), entrambi assunti durante il trattamento con le radiazioni. Significativamente meno dermatiti si sono verificate nei pazienti che assumevano curcumina (273).La curcumina è stata anche utilizzata in combinazione con un secondo integratore, la quercetina, (vedi sotto) per il trattamento di una malattia ereditaria del colon in cui si sviluppano centinaia di adenomi e infine il cancro del colon (274). Cinque pazienti con il disturbo hanno ricevuto 480 mg di curcumina e 20 mg di quercetina tre volte al giorno. Il numero e la dimensione dei polipi sono stati valutati all’inizio e sei mesi dopo l’inizio dei supplementi. Per tutti i pazienti si è verificata una diminuzione delle dimensioni e del numero dei polipi statisticamente significativa.

Acido ellagico

Questa è una famiglia di composti fenolici presenti nella frutta e nella frutta a guscio, inclusi lamponi, mirtilli, fragole, succo di melograno e noci. In esperimenti di laboratorio è stato dimostrato che inibisce potentemente la crescita di vari tumori indotti da sostanze chimiche, con la base dell’effetto che è un arresto della divisione cellulare nella fase G, quindi inducendo la morte cellulare programmata nota come apoptosi. Sebbene non ci siano stati studi per valutare i suoi effetti clinici sul cancro al cervello, un recente studio clinico, condotto presso l’UCLA con il cancro alla prostata, ne dimostra il potenziale (288). I pazienti con cancro alla prostata, i cui livelli di PSA erano in aumento dopo il trattamento iniziale con intervento chirurgico o radiazioni, hanno bevuto succo di melograno (8 once / giorno), che contiene alti livelli di eleggitannine (precursori dell’acido ellagico). La variabile dipendente scelta è stata il tasso di crescita del livello di PSA, che in genere aumenta a un ritmo costante per questa categoria di pazienti. Il succo di melograno prodotto un aumento del tempo di raddoppio del PSA, da 15 mesi al basale a 54 mesi dopo aver consumato il succo. Dei 46 pazienti nello studio, l’85% ha mostrato un notevole aumento del tempo di raddoppio e il 16% ha avuto una diminuzione del PSA.

Olio di pesce (fonte di acidi grassi omega-3)

I principali acidi grassi omega-3 presenti nell’olio di pesce d’acqua fredda, l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), hanno anche dimostrato di avere potenti effetti citotossici sulle cellule tumorali in vari esperimenti di laboratorio. Parte del meccanismo d’azione è simile a quello del GLA, in quanto il metabolismo di questi acidi grassi crea alti livelli di radicali liberi. Inoltre, un recente studio di laboratorio ha dimostrato che i tumori trattati con EPA hanno mostrato un arresto significativo della divisione cellulare a causa dell’inibizione delle cicline nella fase G1 della divisione cellulare, che ha provocato un aumento del tasso di morte cellulare programmata nota come apoptosi (241). È stato anche segnalato uno studio clinico che confronta gli integratori di olio di pesce con il placebo, che ha coinvolto pazienti con diversi tipi di cancro avanzato (242). Trenta pazienti malnutriti affetti da cachessia sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 18g di olio di pesce al giorno o una pillola di zucchero placebo. Altri trenta soggetti, adeguatamente nutriti, hanno ricevuto un’analoga assegnazione casuale. Per entrambi i gruppi l’olio di pesce ha aumentato significativamente la sopravvivenza. Per i pazienti malnutriti i tempi di sopravvivenza mediani sono stati di 110 giorni per i pazienti che ricevevano placebo e di 210 giorni per i pazienti nel gruppo che ha ricevuto olio di pesce. Per i pazienti adeguatamente nutriti, i numeri corrispondenti sono stati 350 e di 500 giorni. In studi di laboratorio (243) è stato anche dimostrato che l’olio di pesce aumenta l’efficacia della chemioterapia e delle radiazioni. Uno studio di fase II che ha coinvolto 25 pazienti con carcinoma mammario metastatico pesantemente pretrattato, ha utilizzato 1,8 g / die di DHA, uno dei due principali acidi grassi nell’olio di pesce, in combinazione con la chemioterapia standard a base di antracicline (244). I pazienti in precedenza avevano fallito sia la chemioterapia che i trattamenti ormonali e molti avevano metastasi multiple, comprese molte metastasi epatiche. Poiché si trattava di uno studio di fase II, non c’era alcun gruppo di controllo che avesse ricevuto la sola chemioterapia, ma i pazienti sono stati suddivisi in base al loro livello di DHA plasmatico. I due gruppi erano approssimativamente uguali rispetto a tutte le principali variabili prognostiche. La sopravvivenza mediana per i pazienti con DHA elevato è stata di 34 mesi, rispetto a 18 mesi per i pazienti con livello di DHA basso. Un secondo studio clinico ha somministrato 2200 mg di EPA più 240 mg di DHA a pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (245). I pazienti hanno ricevuto solo lo standard di cura della chemioterapia o lo stesso trattamento in combinazione con olio di pesce quotidiano. Il tasso di risposta (regressioni tumorali) è stato del 60% nel gruppo che ha assunto l’olio di pesce rispetto al 26% dei pazienti che ha ricevuto solo lo standard di cura. La sopravvivenza a un anno è stata del 60% nel gruppo che ha assunto l’olio di pesce rispetto al 39% del gruppo che ha ricevuto solo la chemioterapia. Anche la tossicità della chemioterapia è diminuita nel gruppo che ha utilizzato l’olio di pesce.

Aglio

L’aglio, come il tè verde, è stato usato da centinaia di anni per i suoi scopi medicinali. Un recente studio su colture cellulari con linee cellulari di glioblastoma ha dimostrato i suoi potenti effetti citotossici mediati dalla sua capacità di indurre l’apoptosi (293). È anche un potente inibitore dell’istone de-acetilasi (HDAC).

Genisteina

Si tratta di un isoflavone derivato dai prodotti della soia (si trova anche nell’estratto di trifoglio rosso) che ha dimostrato in laboratorio di inibire la crescita di molti diversi tipi di cancro, comprese le cellule di glioma. Oltre all’evidenza di laboratorio, vi sono prove epidemiologiche sostanziali che un elevato apporto alimentare di prodotti a base di soia riduce la mortalità per cancro di circa il 50%. Ci sono anche prove da diversi studi clinici, principalmente per il cancro alla prostata.
Gli estratti di soia contenenti genisteina sono disponibili nella maggior parte dei negozi di alimenti naturali. La concentrazione di genisteina spesso non è ben specificata. Ancora più importante, le quantità elencate di genisteina sono così basse che è improbabile che forniscano benefici clinici. La concentrazione più alta (circa 10 volte maggiore delle altre che ho trovato) è commercializzata dalla Fondazione Life Extension. Potrebbe anche essere possibile acquistarlo all’ingrosso sotto forma di un prodotto denominato NovaSoy, fabbricato dalla Archer-Daniels-Midland Corporation.
Recenti studi sperimentali hanno esaminato i meccanismi con cui la genisteina produce i suoi effetti anti-cancro (261). Il consenso è che ciò deriva dalla sua capacità di inibire l’attività della tirosin chinasi. Questa è una classe generale di segnali intracellulari che stimolano fortemente la divisione cellulare. La genisteina sembra anche produrre l’inibizione della protein chinasi C (discussa in precedenza riguardo ai meccanismi del tamoxifene). Questo suggerisce che una combinazione di genisteina e tamoxifene potrebbe essere particolarmente efficace. Infine vi è una crescente evidenza che la genisteina è un inibitore dell’angiogenesi.
Di particolare interesse per i malati di cancro al cervello è uno studio di laboratorio in cui le cellule di glioblastoma sono state trattate con una combinazione di genisteina e BCNU (262). Il risultato è stato una soppressione altamente sinergica del tasso di crescita. È stato anche dimostrato che aumenta l’efficacia di altri agenti chemioterapici (p. Es., Carboplatino, tamoxifene) e altri integratori (263).

Tè verde

Il tè verde è stato consumato sia in Cina che in Giappone per 5000 anni sulla base delle sue proprietà medicinali Una recente revisione ha riassunto i suoi effetti anti-cancro in diversi modelli animali utilizzando sia topi che ratti (inclusa la maggiore inibizione delle linee cellulari di glioblastoma), sia quando tumori umani sono stati impiantati che quando i tumori sono stati indotti da vari agenti cancerogeni chimici (264). In uno studio rappresentativo sui tumori indotti chimicamente nei topi (265), il tè verde è stato fornito come unica fonte di fluido, ad una concentrazione del 6% (6 g di tè per litro d’acqua), l’incidenza dei tumori polmonari è stata ridotta di 30%. Lo stesso studio ha identificato diversi meccanismi d’azione, il più importante dei quali è stato l’inibizione dell’angiogenesi.
Il principale ingrediente attivo del tè verde è l’epigallocatechina gallato (EGCG), appartenente a una famiglia di molecole note come catechine. Non solo questa molecola ha dimostrato di essere citotossica per le cellule di glioma in vitro, ma ha aumentato anche sostanzialmente l’efficacia sia del cisplatino che del tamoxifene (266).
Di particolare interesse è un recente studio in vivo in cui le cellule di glioblastoma sono state impiantate nei cervelli di topi. I topi sono stati trattati con temozolomide da solo, EGCG da solo o la loro combinazione. L’EGCG da solo non ha aumentato il tempo di sopravvivenza, ma la sua combinazione con temozolomide ha notevolmente aumentato la sua efficacia, rispetto a quella del solo temozolomide (267).
Una recente revisione della nuova divisione di medicina alternativa del National Institutes of Health ha identificato il tè verde come il più promettente dei trattamenti proposti dai sostenitori della medicina alternativa. Di conseguenza, sono in corso diversi studi clinici che ne studiano l’efficacia. L’unico segnalato fino ad oggi ha utilizzato il tè verde nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico androgeno indipendente (268). Il dosaggio è stato di 6 g di tè verde al giorno. È stato segnalato solo un beneficio clinico limitato. È importante riconoscere che gli agenti anti-angiogenici generalmente impiegano molto tempo per produrre regressioni cliniche, funzionano meglio con stadi meno avanzati della malattia e funzionano anche meglio in combinazione con altri agenti terapeutici.
Un secondo studio clinico ha utilizzato un estratto di tè verde alla dose di 2000 mg due volte al giorno con pazienti con diagnosi di leucemia linfatica cronica (269). Sono state osservate riduzioni significative della conta linfocitaria assoluta insieme a riduzioni sostanziali delle dimensioni dei linfonodi che riflettono l’entità della malattia. Tuttavia non sono stati riportati dati di sopravvivenza. Il tè verde è stato utilizzato anche con pazienti che hanno subito l’asportazione di polipi dal colon, o che avevano precedentemente rimosso tumori, noti fattori ad alto rischio per lo sviluppo del cancro del colon (270). I pazienti hanno ricevuto una combinazione di apigenina (20 mg), un flavonoide che si trova più comunemente nel sedano e 20 mg di EGCG; gli altri pazienti non hanno ricevuto integratori. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a colonscopia di sorveglianza. Nel gruppo integrato (n = -31), solo un paziente ha sviluppato un adenoma (7%), mentre nei controlli abbinati (n = 56), il 47% dei pazienti ha avuto recidiva del cancro o sviluppo di adenomi.
Una controindicazione per l’uso del tè verde è in combinazione con il Velcade (Bortezomib). Il tè verde si combina con la componente boro del farmaco, inattivandolo (271). Tuttavia, questo effetto di interferenza sembra capitare solo per il Velcade a causa della sua struttura chimica.

Licopene

Questo è un carotenoide che si trova più abbondantemente nei pomodori ma si trova anche in varie altre verdure di colore rosso (anguria inclusa). A differenza del più noto carotenoide, il beta-carotene, non si trasforma in vitamina A e quindi non ha tossicità epatica. In un piccolo studio clinico che ha coinvolto pazienti con cancro alla prostata in procinto di subire un intervento chirurgico (281), coloro che hanno consumato licopene per diverse settimane prima dell’intervento chirurgico hanno avuto una riduzione sia delle dimensioni che della malignità dei loro tumori rispetto ai pazienti di controllo che non hanno ricevuto licopene. In uno studio su 54 pazienti con carcinoma prostatico avanzato (282), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere la castrazione o la castrazione più 2 mg di licopene al giorno. A due anni dall’inizio del trattamento entrambi i gruppi hanno avuto riduzioni del livello di PSA del 40% nel gruppo cui è stata effettuata la sola castrazione e del 78% del gruppo che ha ricevuto anche licopene. Anche le scansioni ossee hanno mostrato un maggiore beneficio clinico per il gruppo che ha ricevuto licopene.
In uno studio sperimentale che ha coinvolto sia colture cellulari che tumori di glioma impiantati nei ratti (283) è stato riscontrato che il licopene (e il beta-carotene) inibisce sostanzialmente la crescita del tumore in entrambe le preparazioni sperimentali e in effetti ha avuto un effetto inibitorio maggiore rispetto a quello di un insieme di retinoidi comunemente utilizzato clinicamente. Di ulteriore rilevanza per i gliomi è il fatto che uno dei meccanismi d’azione del licopene è quello di inibire il fattore di crescita simile all’insulina, che come già detto è coinvolto nello sviluppo della resistenza a una varietà di diversi agenti di trattamento (284). Interessante è anche la prova che il licopene sinergizza con la vitamina D (285).
L’unico rapporto sull’uso clinico del licopene sui gliomi proviene da uno studio clinico randomizzato condotto in India con 50 pazienti con glioma di alto grado (32 GBM) che hanno ricevuto un protocollo di trattamento con radiazioni e tassolo. I pazienti sono stati divisi in modo casuale ed un primo gruppo ha ricevuto licopene (8 mg / giorno) mentre un secondo gruppo ha ricevuto un placebo (286). L’ottanta per cento dei pazienti trattati con licopene ha avuto regressioni tumorali complete o parziali, mentre questo è stato vero solo per il 44% di coloro che hanno ricevuto un placebo. Anche la sopravvivenza libera da progressione è stata maggiore per coloro che hanno ricevuto licopene (40,8 settimane contro 26,7 settimane). Tuttavia, nessuna differenza è stata statisticamente significativa utilizzando il criterio di probabilità un p <.05.

Resveratrolo

Questo è un polifenolo presente in natura che si trova più abbondantemente nell’uva e nel gelso. Il vino rosso è tra le fonti. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che inibisce la proliferazione di vari tipi di cancro, inclusi glioma, leucemia, prostata, seno e colon. È stato anche dimostrato che è sinergico con temozolomide su studi eseguiti in vivo sui roditori (291). Tra i suoi meccanismi d’azione vi sono l’attivazione del gene P53, l’inibizione della protein chinasi C e l’inibizione della crescita di nuovi vasi sanguigni. In un recente studio sul suo utilizzo su gliomi impiantati (292), i ratti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee o iniezioni intracerebrali di cellule tumorali, che negli animali di controllo sono cresciute rapidamente e sono diventate fatali. La somministrazione di una dose di resveratrolo di 40 mg / kg per il gruppo che ha ricevuto iniezioni sottocutanee di cellule tumorali ha prodotto una maggiore inibizione della crescita con il 70% dei ratti che è diventato sopravvissuto di lungo termine. Un dosaggio più elevato (100 mg / kg) è stato utilizzato per inibire la crescita dei tumori intracranici ma in questo caso si è dimostrato solo marginalmente efficace. La differenza di risultati nei due casi suggerisce che il resveratrolo può essere ostacolato dalla barriera ematoencefalica. Però, gli autori notano che ha avuto significativi effetti anti-angiogenici, che possono essere indipendenti dalla barriera emato-encefalica. Non è chiaro se il resveratrolo abbia un’utilità clinica per il cancro al cervello, sebbene sia noto che agenti anti-angiogenici di vario tipo sinergizzano con vari tipi di trattamento convenzionale.

Silibinin (un ingrediente del Cardo Mariano)

La silimarina è un estratto della pianta del cardo mariano che è stato ampiamente utilizzato in Europa come antidoto per la tossicità epatica, a causa dell’avvelenamento da funghi e overdose di tylenolo. Il suo ingrediente attivo è una molecola chiamata silibinina. Recentemente una grande quantità di ricerche di laboratorio ha dimostrato che ha effetti anti-cancro, che di recente sono stati studiati (275). Come la genisteina e la quercetina è un inibitore della tirosin chinasi, ma sembra avere molti altri effetti, inclusa l’inibizione del fattore di crescita insulino-simile (IGF) che contribuisce allo sviluppo della chemioresistenza (276) (guardate la sezione sul tamoxifene) e l’inibizione dell’angiogenesi (277). Inoltre inibisce la via infiammatoria della 5-lipossigenasi e sopprime il fattore nucleare kappa B, che è un antagonista primario dell’apoptosi (278). Sembra anche sia in grado di proteggere dagli effetti tossici della chemioterapia (279) e allo stesso tempo potenziare l’efficacia (280).

Sulforafano

Si ritiene da tempo che le verdure a base di brassica, che includono broccoli, cavolfiori, cavoletti di Bruxelles e cavoli, abbiano proprietà anti-cancro. Una delle principali fonti dei loro effetti è una sostanza nota come sulforafano. Recentemente si è scoperto che i germogli di broccoli di 3-4 giorni contengono una concentrazione di sulforafano 10-100 volte superiore a quella degli ortaggi adulti. Per verificare se l’ingestione orale di germogli ha effetti anti-cancro, i germogli di broccoli essiccati sono stati inclusi nella dieta dei ratti con tumori indotti chimicamente, con il risultato che è stata osservata una notevole regressione dei tumori (287). I germogli di broccoli sono anche aggiunte gustose alle insalate. Altre ricerca hanno dimostrato che il sulforafano è un potente inibitore della desacetilazione degli istoni, bersaglio di diversi nuovi farmaci.

L’importanza della sinergia

Vi sono prove che gli integratori possono essere sinergici quando utilizzati in combinazione. Una dimostrazione sperimentale di sinergia tra integratori con cellule di glioma ha studiato la combinazione di resveratrolo e sulforafano (299). Basse dosi di entrambi in isolamento hanno prodotto una moderata inibizione della crescita cellulare, ma la combinazione delle stesse basse dosi ha prodotto una maggiore inibizione della crescita mediante una varietà di diversi meccanismi.
L’analisi più sistematica dell’effetto sinergico tra vari integratori ha mirato a due diverse linee cellulari di cancro al pancreas, note per essere altamente resistenti al trattamento. Nella prima serie di esperimenti, le funzioni dose-effetto sono state stabilite indipendentemente per la curcumina e gli isoflavoni di soia (contenenti un alto livello di genisteina). Come previsto, le cellule tumorali erano altamente resistenti al trattamento. Quindi è stata testata la combinazione di agenti, utilizzando dosaggi che erano inefficaci in isolamento. La combinazione ha prodotto una forte inibizione della crescita cellulare (300). Nella seconda serie di esperimenti è stata utilizzata la stessa strategia ma con quattro diversi agenti: curcumina, isoflavoni di soia, resveratrolo e EGCG (il principio attivo del tè verde). Ancora una volta la combinazione ha prodotto l’inibizione della crescita cellulare a dosaggi ancora inferiori rispetto a quelli utilizzati con le combinazioni a due vie.
Gli scettici sugli integratori / componenti dietetici come quelli che abbiamo discusso hanno sostenuto che gli studi di laboratorio che forniscono prove per i loro effetti anti-cancro hanno utilizzato dosaggi che non possono mai essere raggiunti in pazienti umani, e quindi è improbabile che gli integratori siano utili clinicamente. Senza uno studio sulle relazioni dose-effetto in ambito clinico non esiste un modo semplice per valutare questa affermazione. Tuttavia, in diversi casi i ricercatori hanno notato che i loro effetti in laboratorio sono stati ottenuti con dosaggi paragonabili a quanto facilmente realizzabile con l’integrazione alimentare, e in diversi casi esistono evidenze cliniche dirette a sostegno. In ogni caso, per la maggior parte degli integratori che abbiamo discusso vi è un rischio minimo o nullo con l’unico aspetto negativo di natura economica. Contrariamente alla preoccupazione espressa da molti oncologi, l’aggiunta di integratori ai protocolli di trattamento standard generalmente non interferisce con il trattamento.

Promettenti nuovi trattamenti

La discussione fatta fino a questo momento di cui sopra si è concentrata sui modi per migliorare l’efficacia del protocollo Stupp, lo standard di trattamento per i pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi. Mentre una varietà di modifiche e / o aggiunte al protocollo sembrano promettenti, nessuna ha ottenuto l’accettazione generale. Una strategia alternativa per i pazienti con nuova diagnosi è iscriversi a studi clinici. Mentre i nuovi agenti di trattamento studiati per la prima volta negli studi clinici sono quantità sconosciute, alcuni hanno dati preliminari sui risultati che possono aiutare la decisione del paziente.Molti degli studi clinici testano anche il nuovo trattamento in combinazione con lo standard di cura. Quando mi è stato diagnosticato il glioblastoma 20 anni fa, pochi studi clinici sembravano promettenti. Ora, tuttavia, molti sembrano offrire un miglioramento rispetto al protocollo Stupp.

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Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo il prossimo capitolo!