Farmaci e Integratori da Banco per Combattere il Glioblastoma (Parte Prima)

Eccoci qui al nono episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della prima parte del capitolo 7 della guida che come il capitolo precedente è molto lungo ed è stato diviso in due parti. In questa prima parte si parla di PSK ed altri polisaccaridi, Acido Gamma-Linolenico, Limonene, Terapia Metabolica, Nutraceutici ed Erboristici, Berberina, Acidi Boswelici e Cannabis. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele sta continuando piano piano. Vi chiedo ancora una volta di condividere il link e di passare la voce in modo da sensibilizzare quante più persone possibile.
Come notizia vi informo che il chatbot che vi consiglio di utilizzare è entrato ufficialmente nello show case di RASA uno dei più importanti sviluppatori di queste tecnologie basate sull’intelligenza artificiale. A questo link parlano del nostro Gliobot! Buona lettura!

I trattamenti discussi sopra richiedono generalmente la collaborazione di un medico per prescriverli. Tuttavia, ci sono un certo numero di agenti disponibili da banco che hanno promettenti proprietà anti-cancro ed è ragionevole credere che questi possano aumentare le possibilità di sopravvivenza. Alcuni di questi con prove cliniche di supporto (ad esempio, inibitori della pompa protonica come il Prilosec) sono stati già discussi. Un conflitto frequente tra i pazienti ei loro oncologi è che i pazienti, spesso alla disperata ricerca di agenti terapeutici che migliorino le loro possibilità di sopravvivenza, sono desiderosi di utilizzare tale trattamento aggiuntivo mentre i loro oncologi generalmente si oppongono all’uso di tali agenti supplementari, sulla base del fatto che potrebbero interferire con lo standard trattamento. Sebbene siano possibili interazioni negative, ad oggi ci sono stati pochissimi casi documentati.
Data la desolante prognosi di una diagnosi di glioblastoma, la mia convinzione è che le preoccupazioni sull’interferenza negativa siano fuori luogo e ostacolino trattamenti aggiuntivi potenzialmente utili. Tuttavia, è importante prestare attenzione alle prove a sostegno dell’uso di qualsiasi agente specifico in esame, poiché ci sono molti prodotti sul mercato che sono pubblicizzati, supportati solo da testimonianze di dubbia validità e alcuni sono anche potenzialmente dannosi.

PSK e altri polisaccaridi

PSK è l’abbreviazione di polisaccaride krestin (a volte noto semplicemente come krestin), che è un estratto del fungo Coriolus versicolor. È diventato un componente standard dei protocolli di trattamento del cancro in Giappone (una versione cinese dello stesso estratto è noto come PSP) per molti diversi tipi di cancro, sulla base del presupposto che sia un potenziatore del sistema immunitario. Tra gli effetti sul sistema immunitario che sono stati identificati vi sono la produzione di gamma-interferone, la produzione di interleuchina-2 e l’aumento dell’attività dei linfociti T. Altri effetti includono l’inibizione degli enzimi di degradazione della matrice che sono alla base dell’invasione tumorale del tessuto adiacente e l’inibizione dell’angiogenesi. Numerosi studi clinici sono stati condotti in Giappone confrontando regimi chemioterapici con gli stessi regimi con l’aggiunta di PSK, per una varietà di diversi tipi di cancro, più frequentemente cancro allo stomaco e al colon.
In uno studio rappresentativo, con carcinoma polmonare non a piccole cellule (233), i pazienti in stadio I che hanno ricevuto PSK (3 g / die) avevano un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 39% rispetto al 22% per i pazienti che non hanno ricevuto PSK. Per i pazienti in stadio III, il tasso di sopravvivenza a 5 anni con PSK era del 16% contro solo il 5% per coloro che non hanno ricevuto il PSK. Entrambe le differenze erano statisticamente significative. Una meta-analisi di diversi studi clinici con cancro del colon-retto (oltre 1000 pazienti) che sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia standard o la chemioterapia standard in combinazione con 3,0 g / die di PSK ha mostrato che l’aggiunta di PSK ha aumentato sia il tasso di sopravvivenza che la durata della sopravvivenza libera da malattia, con rischi relativi rispettivamente di .71 e .72 (234). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a tre anni era dell’81% per i pazienti che hanno ricevuto PSK, rispetto al 69% per quelli che hanno ricevuto solo chemioterapia. Ho trovato solo uno studio che utilizzava la PSK nel trattamento del glioma, in combinazione con ACNU (un cugino chimico di BCNU) e vincristina (235). Il il tasso di sopravvivenza per 25 pazienti con GBM dopo uno, due e tre anni è stato rispettivamente del 56%, 37% e 12%. Non è stata studiata alcuna condizione di controllo come ad esempio pazienti cui non è stato somministrato il PSK, quindi non è chiaro quale sia esattamente il suo effetto. Si noti, tuttavia, che i tassi di sopravvivenza a due e tre anni sono sostanzialmente maggiori di quelli osservati tipicamente per GBM dopo il trattamento tradizionale con la sola chemioterapia.
La fonte abbiamo utilizzato per informazioni sul PSK è il JHS Natural Products a Eugene, Oregon, ora nota come Scienza dei funghi. Altre fonti senza dubbio si possono trovare attraverso una ricerca sul web. Altri estratti di funghi che hanno anche i polisaccaridi a catena lunga (beta-glucani) che sembrano essere l’ingrediente attivo di PSK sono più facilmente disponibili. Questi includono maitake, reishi e funghi shiitake. Tuttavia, nessuno di questi ha lo stesso livello di prove scientifiche per l’efficacia del trattamento negli studi clinici sull’uomo. La frazione D di Maitake sembra un estratto di funghi particolarmente promettente sulla base di uno studio di laboratorio sui tumori indotti chimicamente nei topi (236). La crescita del tumore è stata inibita del 90% quando l’estratto di funghi è stato combinato con la chemioterapia contro un’inibizione del solo 50% quando la chemioterapia è stata utilizzata da sola per i soggetti appartenenti al gruppo di controllo.

Acido Gamma-Linolenico (GLA)

Attualmente raccomandiamo olio di pesce contenente acidi grassi omega-3, piuttosto che olio GLA, poiché studi sui roditori suggeriscono che il GLA non attraversa il sistema nervoso centrale ne i tumori cerebrali con la somministrazione orale (353). Il GLA non è inoltre rilevabile nel liquido cerebrospinale dell’uomo (senza integrazione), mentre vengono rilevati gli acidi grassi omega-3 a catena lunga EPA e DHA (354). Gli acidi grassi omega-3 dell’olio di pesce sono meno costosi e hanno molte più probabilità di entrare nel sistema nervoso centrale dopo la somministrazione orale. I loro meccanismi d’azione sono simili.

Perillyl Alcohol / Limonene

Questi composti chimici strettamente correlati derivano da oli di agrumi e sono stati ampiamente studiati come agenti anti-cancro anche in diversi studi clinici in fase iniziale. Sfortunatamente, gli effetti collaterali gastrointestinali di questi composti hanno ritardato il loro sviluppo clinico. Un recente studio clinico su pazienti con glioma ricorrente, condotto in Brasile, ha aggirato questo problema somministrando alcol perillil per via nasale quattro volte al giorno. Nella relazione iniziale, su 29 pazienti affetti da GBM con tumori ricorrenti che hanno ricevuto il trattamento, uno ha ottenuto una risposta parziale e 13 hanno stabilizzato la malattia, per un valore di PFS-6 del 48% (255). In uno studio successivo su 89 pazienti con GBM, che avevano fallito almeno tre trattamenti precedenti (e quindi avevano prognosi particolarmente sfavorevoli), sono stati separati i pazienti con GBM primario da quelli con GBM secondario (tumori che si sono evoluti da tumori di grado inferiore), la sopravvivenza mediana per il GBM primario è stata di 5,9 mesi, mentre quella per il GBM secondario è stata di 11,2 mesi. La sopravvivenza mediana per un gruppo di pazienti di controllo che ha ricevuto solo cure di supporto è stata di 2,3 mesi (256). È stato anche notato che i pazienti con tumori nella zona del mesencefalo hanno beneficiato maggiormente del trattamento rispetto ai pazienti con tumori nei lobi cerebrali.

Terapia metabolica con sodio R lipoato più idrossicitrato

A seguito di studi in vivo e di precedenti rapporti con gruppi misti di pazienti oncologici, un gruppo di ricerca con sede in Francia ha pubblicato i risultati di 11 pazienti con tumore cerebrale (8 primari, 4 metastatici) trattati con una terapia metabolica costituita da sodio R lipoato (una forma di acido alfa-lipoico) e idrossicitrato (357). Nei pazienti di nuova diagnosi questo trattamento è stato combinato con radiazioni standard e chemioterapia e in alcuni pazienti, naltrexone a basso dosaggio o dieta chetogenica sono stati combinati con lipoato e idrossicitrato. Precedenti pubblicazioni si riferivano a questa terapia metabolica come METABLOC. In questo studio, il sodio R lipoato è stata la forma di acido alfa-lipoico utilizzata. Salvo diversa indicazione, l’acido alfa-lipoico consiste tipicamente in una miscela racemica (50/50) di forme R e S di acido lipoico. Queste forme sono immagini speculari l’una dell’altra, ma hanno proprietà diverse. Solo la forma R si trova in natura. L’acido alfa-lipoico è un cofattore della piruvato deidrogenasi e, analogamente al dicloroacetato, può aumentare il flusso di piruvato nei mitocondri, contrastando l’effetto Warburg per cui il piruvato viene fermentato in lattato al di fuori dei mitocondri. L’idrossicitrato è derivato dalla pianta tropicale Garcinia cambogia ed è un inibitore dell’ATP citrato liasi, un enzima coinvolto nelle fasi preparatorie della sintesi degli acidi grassi.
In questo studio, degli otto pazienti con glioma primario, sei sono stati trattati con R-lipoato e idrossicitrato prima della recidiva del tumore, insieme al trattamento iniziale standard (radioterapia e chemioterapia con temozolomide).
Un paziente GBM di 59 anni è morto 11 mesi dopo l’inizio della terapia convenzionale e 4 mesi dopo l’inizio della terapia metabolica, l’unico sopravvissuto a breve termine dei sei pazienti di nuova diagnosi. I restanti cinque pazienti nel gruppo di nuova diagnosi sono stati seguiti per 23, 24, 25, 36 e 87 mesi dalla diagnosi ed erano tutti ancora vivi al momento della pubblicazione, tutti senza progressione della malattia ad eccezione del sopravvissuto di 87 mesi. Questo sopravvissuto a lungo termine aveva 38 anni e non possiamo escludere che lo stato IDH1 mutante sia responsabile della lunga sopravvivenza poiché non vengono fornite informazioni sullo stato IDH. Quattro di questi pazienti avevano più di 50 anni e, a parte l’unico sopravvissuto a breve termine, questi pazienti sono sopravvissuti per 2-3 anni dalla diagnosi senza progressione della malattia, incluso un paziente che aveva un glioblastoma non resecabile (3 anni senza progressione, trattato con temozolomide, lipoato, idrossicitrato e naltrexone a basso dosaggio). Un altro paziente con glioblastoma ha avuto una riduzione del tumore del 60% dopo l’inizio della dieta lipoato, idrossicitrato e chetogenica.
Mentre gli autori riconoscono che una piccola serie di casi non fornisce una prova definitiva dell’efficacia, la sopravvivenza libera da progressione più lunga del previsto nella maggior parte di questi pazienti, compreso uno con glioblastoma non resecabile, fornisce la giustificazione per ritenere questi come “ottimi risultati”.

Nutraceutici ed Erboristici

Gli oncologi avvertono abitualmente i loro pazienti di non usare integratori, di solito sulla base della convinzione che gli integratori antiossidanti interferiscano con le radiazioni e la chemioterapia. Sebbene la questione sia estremamente complessa, la mia valutazione delle prove pertinenti è fortemente in disaccordo con questa opinione. Di conseguenza, ho pubblicato la mia analisi dei risultati delle prove cliniche in un articolo separato reperibile a questo link: Il ruolo degli integratori nella cura dei tumori. In questa pubblicazione trovate l’elenco gli integratori che sembrano essere più efficaci, sulla base di un ampia disponibilità di dati sperimentali. Purtroppo sono disponibili pochi risultati clinici a supporto dei dati sperimentali, soprattutto perché gli integratori non possono essere brevettati e quindi non vi è alcun incentivo finanziario per sviluppare il loro utilizzo clinico. Il risultato è che sono disponibili poche informazioni sul dosaggio migliore e sulla biodisponibilità, che spesso rappresenta un problema. Tuttavia, si sa molto sui meccanismi d’azione dei vari integratori, che spesso si sovrappongono a quelli della terapia farmacologica convenzionale. Una trattazione dettagliata di questi meccanismi non è possibile in questa sede, poiché richiederebbe solide basi di biologia molecolare. Un numero speciale (2009, Vol. 269, Numero 2) della rivista, Cancer Letters, è stato dedicato ai bersagli molecolari di molti dei singoli agenti da considerare. Una revisione più generale è fornita al Riferimento 257.
L’elenco degli integratori da considerare è necessariamente selettivo. Indubbiamente, ci sono numerosi altri agenti che potrebbero essere utili che sono stati omessi.

Berberina

Questo è un estratto alcaloide del rizoma di Coptides comunemente usato in Cina come medicinale a base di erbe. Si trova anche in alta concentrazione in un integratore ampiamente utilizzato, il goldenseal. In uno studio di laboratorio sull’uso di vari tipi di colture cellulari di glioma e tumori impiantati nei roditori (289), gli effetti citotossici della berberina sono stati confrontati con quelli della BCNU e con la combinazione di berberina e BCNU. La berberina da sola ha prodotto un tasso di uccisione del 91% nelle colture cellulari, rispetto al 43% della BCNU. La combinazione ha prodotto un tasso di uccisione del 97%. Risultati comparabili sono stati ottenuti con i tumori impiantati in vivo. Tali risultati suggeriscono che la berberina è tra gli agenti di trattamento più promettenti, ma ad oggi sono state riportate pochissime ricerche che la utilizzano. Parte del motivo potrebbe essere che la berberina è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Sembra che la struttura della berberina sia strettamente correlata all’ucraina, un farmaco che combina un alcaloide di una pianta chiamata celidonia con un vecchio agente chemioterapico chiamato tiotepa. Dopo anni di utilizzo dell’ucraina solo in medicina alternativa, recentemente è stato concessa la licenza per lo sviluppo commerciale. Un recente studio clinico che lo utilizza per il cancro del pancreas ha prodotto risultati impressionanti (290).

Acidi boswellici

Questa è una raccolta di acidi aromatici legati alla spezia biblica, l’incenso. La sua rilevanza per il trattamento del cancro è che è un potente inibitore della via infiammatoria della lipossigenasi, una delle due principali fonti di infiammazione associate alla progressione del cancro. La cicloossgenenasi è l’altra via che può essere inibita dal celebrex. Entrambi i percorsi dovrebbero essere soppressi per inibire al massimo l’infiammazione. Di interesse più immediato per i pazienti affetti da glioma è la considerazione che l’acido boswellico è un potente inibitore dell’edema causato dalla crescita del tumore, che è la ragione principale per cui molti pazienti con tumore cerebrale richiedono steroidi per sopprimere il gonfiore. In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto in Germania, 44 pazienti con tumore cerebrale hanno ricevuto boswellia serrata (una delle diverse forme di boswellia) e placebo (298). Entrambi i gruppi hanno anche ricevuto radiazioni. Rispetto al basale, i pazienti che hanno ricevuto boswellia hanno avuto una riduzione dell’edema del 75%, mentre i pazienti trattati con placebo hanno avuto una riduzione del 26%. Non ci sono stati effetti collaterali significativi della boswellia. Dati i numerosi effetti collaterali degli steroidi, la boswellia offre la promessa di migliorare sostanzialmente la qualità della vita. Tuttavia, la dose di boswellia utilizzata in questo studio è stata di 4200 mg / die.

Cannabis

Dopo anni di ostacoli da parte del governo alla ricerca sulla Cannabis (la pianta da cui deriva la marijuana), negli ultimi anni si è assistito a un proliferare di ricerche sui suoi meccanismi di azione. Un risultato di questa ricerca è la scoperta che la cannabis inibisce la crescita di vari tipi di cellule cancerose, inclusi i gliomi (294). In un recente articolo (295), i cannabinoidi hanno dimostrato di inibire in modo significativo l’angiogenesi nei gliomi impiantati nei topi, che è stata accompagnata da una significativa inibizione della crescita del glioma.
Uno studio successivo in cui sempre sui topi si è combinata la cannabis con la temozolomide, ha riportato una forte sinergia (296).
L’effetto anti-cancro diretto della cannabis è degno di nota perché è anche uno degli agenti anti-nausea più efficaci, senza molti degli effetti collaterali dei  farmaci abitualmente utilizzati (Zofran e Kytril) allo scopo. Inoltre, una forma liquida di cannabis (Sativex) è stata approvata dal governo sia in Canada che in vari paesi europei (per il dolore neuropatico) e può essere usata come un aerosol utilizzando un inalatore per l’asma.
I dati preliminari di efficacia del primo studio di Sativex per il glioblastoma sono stati rilasciati da GW Pharmaceuticals nel febbraio 2017. Il riassunto della presentazione alla conferenza ASCO 2017 è disponibile a questo link. In questo studio clinico, 12 pazienti affetti da GBM ricorrente sono stati scelti in modo casuale per ricevere Sativex con temozolomide a dose intensa e 9 pazienti hanno ricevuto temozolomide a dose intensa più placebo. La sopravvivenza mediana dall’inizio dello studio è stata di 369 giorni (12,1 mesi) nel gruppo placebo + TMZ e di oltre 550 giorni (18 mesi) nel gruppo Sativex + TMZ. La sopravvivenza a un anno è stata del 56% per il gruppo placebo e dell’83% nel gruppo Sativex, una differenza che ha raggiunto una significatività statistica (p = 0,042) nonostante il piccolo numero di pazienti coinvolti nello studio. Questo studio fornisce i primi dati prospettici di studi clinici che mostrano l’efficacia dei prodotti a base di cannabis nel trattamento dei gliomi. 

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(233) Hayakawa, K., et al. Effect of krestin (PSK) as adjuvant treatment on the prognosis after radical radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Anticancer research, 1993, Vol. 13, pp. 1815-1820.
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(354) Guest, Jade et al. “Relationship between central and peripheral fatty acids in humans.” Lipids in health and disease 12.1 (2013): 1.
(355) Bhandari, Menal. “Comparative Study of Adjuvant Temozolomide six Cycles Versus Extended 12 Cycles in Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme.” Journal Of Clinical And Diagnostic Research, 2017, doi:10.7860/jcdr/2017/27611.9945.
(356) Chi, Kwan Hwa. “Sirolimus and Hydroxychloroquine as an Add-On to Standard Therapy for Glioblastoma Multiforme: Case Report.” Journal of Biomolecular Research & Therapeutics, vol. 5, no. 2, 2016, doi:10.4172/2167-7956.1000141.
(357) Schwartz, Laurent. “Combination of Metabolic Treatment of Aggressive Primary Brain Tumour and Multiple Metastases of the Brain.” Cancer Research and Oncology: Open Access, Volume 2, Issue 3, 2016.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo la seconda e ultima parte del capitolo!