Farmaci riutilizzati per combattere il Glioblastoma (parte prima)

Eccoci qui al settimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta del capitolo 6 della guida che tuttavia è molto lungo e dividerò in parti. In questa prima parte si parla di Accutane, Celebrex, Clorochina e Idrossiclorochina, Idrossiclorochina e Rapamicina, Cimetidina, Cloripramina e Dicloroacetato. Sono diversi farmaci, alcuni dei quali hanno avuto effetti interessanti e talvolta risolutivi su alcuni pazienti ma via via contraddittori o deludenti nelle diverse fasi della sperimentazione clinica. L’idea che mi sto facendo è che il risultato nel caso specifico dipenda dalle specifiche mutazioni del singolo glioblastoma. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna fondi lanciata su GoFund.me: Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele sta procedendo. Vi chiedo ancora una volta di condividere il link. Nei prossimi giorni proverò a spiegare perchè una sperimentazioni clinica costa così tanto. Buona lettura!

Esiste un gran numero di farmaci che sono stati sviluppati inizialmente per scopi diversi e che le successive ricerche di laboratorio hanno dimostrato avere significative proprietà anti-cancro. Dato che questi farmaci sono stati utilizzati per anni, hanno profili di tossicità ben definiti e sono generalmente più economici perché non brevettati, offrono la possibilità di aumentare i benefici dell’attuale trattamento standard senza una significativa tossicità aggiuntiva. Tuttavia, poiché la loro approvazione della FDA è per scopi diversi, molti se non la maggior parte dei neuro-oncologi sono riluttanti nell’utilizzare i loro possibili benefici come componenti di un cocktail di trattamento. Alcuni di questi farmaci sono stati studiati come agenti singoli per il trattamento del cancro al cervello e alcuni sono stati anche combinati con il protocollo Stupp che rappresenta lo standard di cura.

Accutane (isotretinoina, acido retinoico 13-cis)

Quando il Temodar è stato combinato con l’accutane, un retinoide utilizzato per il trattamento dell’acne (noto anche come acido 13-cis-retinoico o isotretinoina), il PFS-6 (per i tumori ricorrenti è migliorato dal valore storico del 21% del solo Temodar, a 32 % (96).
Tuttavia uno studio clinico con pazienti di nuova diagnosi che ha combinato il Temodar con l’accutane ha prodotto risultati meno impressionanti (97). Cinquantacinque pazienti valutabili hanno utilizzato sia accutane che Temodar a basso dosaggio durante la radioterapia, seguiti da Temodar e accutane a dose piena, ottenendo un tempo di sopravvivenza mediano di sole 57 settimane e una sopravvivenza a due anni del 20%, entrambi al di sotto dei tassi di sopravvivenza dall’ampio studio clinico con lo stesso protocollo che utilizzava Temodar senza accutano. Un secondo studio clinico retrospettivo in Canada (98) che ha combinato accutane e Temodar con pazienti di nuova diagnosi ha prodotto una sopravvivenza mediana di 15,1 mesi e una sopravvivenza a due anni del 26,7%, entrambi paragonabili a quando Temodar è stato utilizzato da solo.
Sebbene l’accutane sembri non migliorare i risultati quando aggiunto al protocollo Temodar standard, sembra avere attività come un singolo agente. Una sperimentazione clinica di fase II che ha valutato l’accutano per i gliomi ricorrenti è stata condotta presso il MD Anderson Brain Tumor Center (99). Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 58 settimane per i pazienti con glioblastoma e di 34 settimane per i gliomi di grado III. Aggregati su entrambi i tipi di tumore (43 pazienti valutabili) 3 hanno ottenuto una regressione parziale del tumore, 7 hanno avuto regressioni minori e 13 hanno ottenuto la stabilizzazione del tumore. Un rapporto più completo sull’utilizzo di accutane su 86 pazienti con glioblastoma ricorrente, è stato meno impressionante (100). Il tempo di sopravvivenza mediano dall’inizio del trattamento è stato di 25 settimane e la PFS-6 è stata del 19%. Accutane è ora utilizzato da MD Anderson come “terapia di mantenimento” per i pazienti dopo il trattamento iniziale con radiazioni o chemioterapia tradizionale. Inoltre è stato utilizzato in Germania per i pazienti che hanno avuto una risposta completa ad altre modalità di trattamento come terapia di mantenimento (101). I principali effetti collaterali sono stati una pelle secca, labbra screpolate e mal di testa, sebbene si sia verificata anche tossicità epatica occasionale. Si verificano frequentemente aumenti dei livelli di lipidi nel sangue, che spesso richiedono farmaci anti-colesterolo come Lipitor. Accutane può anche produrre gravi difetti alla nascita se assunto durante la gravidanza.
Sebbene vari dati ora suggeriscano che l’accutane non dovrebbe essere combinato con la chemioterapia (ad esempio, si vedera il sotto capitolo intitolato “Un trial di 3 farmaci riposizionati più Temodar), una serie di studi con vari tipi di cancro, tra cui pancreatico, ovarico, colon rettale e melanoma (sebbene non ancora su tumori cerebrali), suggeriscono che può essere molto efficace per i pazienti che ottengono una buona risposta dal loro protocollo di trattamento iniziale. Ciò è particolarmente importante per i pazienti affetti da GBM che hanno una risonanza magnetica pulita dopo l’intervento chirurgico o dopo il trattamento con radiazioni e chemioterapia. Un esempio del protocollo con cancro ovarico ha coinvolto 65 pazienti che hanno ricevuto il trattamento standard di un taxano e un farmaco a base di platino (316). Dopo un anno di trattamento standard, coloro che hanno ricevuto un beneficio sono passati a un trattamento di mantenimento utilizzando IL-2 a basso dosaggio per via sottocutanea più 13 cRA orale alla dose di 0,5 mg / kg. Questo piano è stato continuato per un anno, dopodiché la frequenza di somministrazione è stata gradualmente ridotta. I pazienti che hanno ricevuto questo piano di trattamento avevano una PFS mediana di 23 mesi e una sopravvivenza mediana di 53 mesi. Allo stesso tempo, varie misure della funzione immunitaria (conta dei linfociti, conta delle cellule NK) sono state sostanzialmente migliorate e c’è stata una sostanziale riduzione del livello di VEGF, che riflette una riduzione dell’angiogenesi.

Celebrex (e altri FANS)

La cancerogenesi di diversi tipi comporta un processo infiammatorio. Quando si assumono regolarmente farmaci antinfiammatori come l’aspirina o l’ibuprofene, l’incidenza del cancro del colon si riduce fino al 50%. Questa sostanziale efficacia ha motivato lo studio dei meccanismi di questi benefici. Una componente del processo infiammatorio è l’angiogenesi, che ora si ritiene sia una componente fondamentale della crescita del cancro. Gli enzimi COX-2 svolgono un ruolo importante nell’infiammazione, quindi gli inibitori della COX-2 dovrebbero ridurre l’angiogenesi e inibire la crescita del tumore. È noto che molti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono inibitori della COX-2, ma la maggior parte (p. Es., Ibuprofene) inibisce anche gli enzimi COX-1, necessari per il mantenimento sano del rivestimento dello stomaco, motivo per cui molti utilizzatori di FANS alla fine sviluppano una intolleranza. Pertanto, di recente molta attenzione è stata data ai nuovi inibitori della COX-2 come Celebrex che sono stati sviluppati per evitare l’inibizione della COX-1 ai fini del trattamento dell’artrite. Poiché l’inibizione dell’angiogenesi è uno dei principali nuovi approcci al trattamento del cancro, alcuni oncologi hanno iniziato ad aggiungere Celebrex ai loro protocolli di trattamento standard, sulla base dei risultati di laboratorio che suggeriscono che gli inibitori della COX-2 inibiscono la crescita del tumore. In recenti riunioni dell’American Society for Clinical Oncology (ASCO), sono stati riportati vari studi clinici che combinavano l’uno o l’altro inibitore della COX-2 con radiazioni convenzionali, chemioterapia e nuovi trattamenti mirati. La grande maggioranza di questi erano studi clinici di fase 2 che utilizzavano solo un confronto storico con i dati del trattamento convenzionale per valutare il valore aggiunto degli inibitori della COX-2, e la maggior parte di questi ha concluso che sembra esserci un beneficio significativo. Alcuni studi clinici randomizzati più ampi (115 , 116) hanno mostrato miglioramenti sostanziali dei risultati quando Celebrex è stato aggiunto ai protocolli chemioterapici standard, mentre gli altri non sono riusciti a dimostrare un beneficio.
Sono stati riportati due studi clinici che hanno utilizzato Celebrex nel trattamento dei gliomi. In uno studio clinico condotto congiuntamente da diversi ospedali di New York, il Temodar è stato combinato con Celebrex (117). Per i 46 pazienti nello studio (37 con GBM), la PFS-6 era del 35%. Tuttavia, è stato utilizzato anche un programma insolito di Temodar, quindi non è chiaro se i risultati siano dovuti al nuovo programma relativo al Temodar o alla combinazione di celebrex. Celebrex è stato anche combinato con CPT-11 (118), un agente chemioterapico ampiamente utilizzato per il cancro del colon, su pazienti con tumori ricorrenti e ha prodotto un valore di PFS-6 del 25%.

Clorochina e idrossiclorochina

In una serie di studi condotti a Città del Messico (23, 24, 25) i pazienti hanno ricevuto l’agente chemioterapico tradizionale BCNU, con o senza una dose giornaliera di 150 mg di clorochina (l’equivalente di 250 mg di clorochina fosfato). I risultati dicono che i pazienti che hanno ricevuto anche la clorochina hanno avuto un tempo di sopravvivenza mediano di 25-33 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto il BCNU da solo hanno avuto un tempo di sopravvivenza mediano di 11 mesi. La clorochina alla dose utilizzata non aveva tossicità rilevabile. Poiché il meccanismo citotossico di BCNU è simile a quello di Temodar, sembra probabile che la clorochina aumenti l’efficacia di Temodar, sebbene ciò debba ancora essere dimostrato. Uno dei numerosi meccanismi con cui la clorochina rende la chemioterapia più efficace è che inibisce l’autofagia.
Sfortunatamente, uno studio multicentrico di fase I / II che ha testato l’aggiunta di idrossiclorochina (che differisce dalla clorochina solo per un singolo gruppo idrossile) alla radiochemioterapia standard per il glioblastoma di nuova diagnosi non ha mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza rispetto alle medie storiche. Nello studio di fase I sulla sicurezza e la tossicità, tutti e 3 i soggetti trattati con 800 mg / die di idrossiclorochina insieme a chemioradioterapia hanno manifestato neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 e 600 mg / die è stata determinata essere la dose massima tollerata. 76 pazienti sono stati quindi trattati a questa dose nello studio di fase 2. L’inibizione dell’autofagia (il meccanismo d’azione proposto) non è stata raggiunta a quella dose e la sopravvivenza del paziente (OS mediana 15,6 mesi, sopravvivenza a 2 anni del 25%) non è stata migliorata rispetto ai gruppi di controllo storici. 
Recenti studi preclinici (305) hanno mostrato una maggiore dipendenza dall’autofagia e dalla sensibilità al trattamento con clorochina nelle cellule di glioma che sovra esprimono EGFR e qualsiasi sperimentazione futura con la clorochina per gliomi di alto grado può trarre vantaggio da un’analisi di sottogruppo basata sullo stato di espressione dell’EGFR.

Idrossiclorochina e Rapamicina (Sirolimus)

Sia la rapamicina (sirolimus), un inibitore del complesso mTOR 1, sia l’idrossiclorochina e la clorochina sono state testate in studi clinici in fase iniziale per il glioblastoma. Nel 2016 un gruppo con sede a Taiwan ha pubblicato una serie di casi di tre pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi che erano stati trattati con una combinazione di rapamicina e idrossiclorochina oltre alla radioterapia standard e alla chemioterapia con temozolomide (356). Il trattamento di mantenimento con rapamicina e idrossiclorochina è stato somministrato anche dopo il completamento dei cicli adiuvanti con temozolomide. I tre pazienti avevano 62, 69 e 71 anni, il che rende probabile che tutti e tre fossero wild-type (non mutanti) per IDH1.
Il paziente 1 (età 71) è stato trattato con la combinazione rapamicina più idrossiclorochina per altri 18 mesi dopo il completamento dei cicli di chemioterapia. Al momento della pubblicazione era rimasto libero da recidive per oltre 3 anni. Allo stesso modo, il secondo paziente (62 anni) è stato trattato con rapamicina più idrossiclorochina per un anno oltre il completamento della chemioterapia con temozolomide. Al momento della pubblicazione è rimasto libero da recidive, a 30 mesi dalla diagnosi iniziale. Nel terzo caso (69 anni), l’affaticamento di grado 2 ha richiesto riduzioni della dose di rapamicina e idrossiclorochina dopo 2 settimane che è stata dimezzata per tutta la durata del trattamento. In questo caso il trattamento è continuato per un solo mese dopo il completamento della chemioterapia. La recidiva della malattia è comparsa a 18 mesi dall’intervento chirurgico iniziale e la sopravvivenza globale è stata di 28 mesi.
Poiché due dei tre pazienti erano liberi da progressione al momento della pubblicazione, la PFS mediana e la sopravvivenza per questi pazienti non erano ancora state raggiunte, ma erano di almeno 30 mesi (follow-up mediano). La sopravvivenza più breve è stata nel paziente a cui è stata precocemente ridotta la dose utilizzata nella terapia. Contrariamente a questi tre pazienti, l’intero gruppo di 20 pazienti trattati in questo istituto  durante lo stesso periodo di tempo, principalmente con radiazioni e solo temozolomide dopo la resezione, ha avuto una sopravvivenza mediana di soli 13,7 mesi.
Sfortunatamente non sono state fornite informazioni sullo stato di EGFR o PTEN o altre alterazioni genetiche di questi tre pazienti, che avrebbero potuto fornire indizi sui biomarcatori di risposta al trattamento con rapamicina più idrossiclorochina.

Cimetidina (Tagamet)

Un forte candidato per un’aggiunta non tossica alla terapia standard è il vecchio farmaco per l’acidità di stomaco, la cimetidina (nome commerciale Tagamet). Sebbene non siano stati ancora riportati studi clinici che lo utilizzino sul tumore al cervello, sono stati riportati risultati impressionanti sul suo utilizzo per il cancro del colon (132), il razionale è che diminuisce la migrazione cellulare (e quindi la diffusione del tumore dal sito originale) influenzando i geni critici che controllano l’adesione cellulare. Il supporto per il suo utilizzo proviene da un recente studio sperimentale su topi con glioblastoma che hanno ricevuto temozolomide o temozolomide e cimetidina (133). La sopravvivenza è stata sostanzialmente più lunga in quest’ultimo gruppo. Un avvertimento importante sulla cimetidina è che ha il potenziale di interagire con numerosi altri farmaci in termini del metabolismo nel fegato, influenzando così la loro effettiva concentrazione.

Clomipramina (clorimipramina)

Questo vecchio farmaco approvato dalla FDA è stato utilizzato per la prima volta per il trattamento della depressione e anche per il trattamento delle nevrosi ossessivo-compulsive. Il suo fondamento logico come trattamento per i gliomi è che deprime selettivamente la funzione mitocondriale nelle cellule di glioma lasciando inalterate le cellule normali, causando l’apoptosi (morte cellulare programmata) delle prime. Alla riunione ASCO del 2005 (122) è stato segnalato uno studio clinico che valutava il risultato del suo utilizzo con 27 pazienti con gliomi di alto grado (la distribuzione di GBM rispetto ai tumori di grado 3 non è stata riportata in astratto, né la storia clinica di i pazienti).

La clorimipramina è stata aggiunta al loro trattamento convenzionale con dosi da 25 mg al giorno aumentate a 150 mg al giorno. La sopravvivenza mediana è stata di 27 mesi; 20 dei 27 pazienti hanno mostrato regressioni tumorali parziali. Questo sembra essere un nuovo trattamento promettente, sebbene siano chiaramente necessari ulteriori test con una relazione più dettagliata dei risultati. Un aspetto interessante della clorimipramina è che la ricerca di laboratorio ha dimostrato che potenzia fortemente la tossicità del gleevec per le cellule di glioma (123).

Dicloroacetato (DCA)

Questo semplice composto chimico è stato utilizzato per il trattamento dell’acidosi lattica infantile, un disturbo dei mitocondri che controllano la produzione di energia di una cellula. Il suo utilizzo come trattamento del cancro si basa sull’effetto Warburg, la scoperta che le cellule tumorali hanno molte più probabilità di utilizzare il metabolismo anaerobico, un processo molto inefficiente, anche in presenza di ossigeno sufficiente. Il DCA colpisce la membrana dei mitocondri, inibendo così il metabolismo anaerobico, che si traduce in cambiamenti nel microambiente cellulare che possono causare la morte delle cellule tumorali.
Poiché il DCA è una sostanza chimica semplice, può essere facilmente reperito, il che ha fatto sì che i primi rapporti sperimentali sulla sua efficacia contro il cancro motivassero molti malati di cancro ad assumerlo senza prescrizione. Solo di recente è stato pubblicato un rapporto da uno studio clinico che sembra confermare i precedenti risultati di laboratorio (124). Un gruppo in Alberta, Canada, ha riportato i risultati di cinque pazienti affetti da GBM, tre con tumori ricorrenti e due di nuova diagnosi, che hanno ricevuto il DCA in combinazione con il protocollo standard basato sulla temozolomide. Uno dei tre pazienti con tumore ricorrente è morto dopo tre mesi, a causa di un edema massiccio dovuto al suo tumore molto grande presente prima del trattamento con DCA. Tutti gli altri erano ancora vivi nel periodo di follow-up a 18 mesi dall’inizio della terapia. I pazienti sono stati trattati con una dose iniziale orale di 12,5 mg / kg due volte al giorno, aumentata a 25 mg / kg due volte al giorno. L’unica apparente tossicità significativa era la neuropatia periferica, che è comunque reversibile. Dosi di 6. 25 mg / kg due volte al giorno non hanno prodotto neuropatia. Gli autori hanno notato che la concentrazione sierica ha richiesto 2-3 mesi per raggiungere le concentrazioni terapeutiche. Notevole è la recente scoperta di laboratorio secondo cui l’utilizzo di cellule GBM impiantate in un modello di xenotrapianto di topo ha mostrato una notevole sinergia tra DCA e Avastin una logica coerente sul motivo per cui tale sinergia viene a crearsi (125).

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(23 Briceno, E., et al. Therapy of glioblastoma multiforme improved by the antimutagenic chloroquine. Neurosurgical Focus, 2003, 14(2), e3.
(24) Sotelo, J., et al. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: A randomized double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine, 2006, Vol. 144 (5), 337-343.
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(97) Butowski, N., et al., A phase II study of concurrent temozolomide and cis-retinoic acid with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma. Int. J. of Rad. Oncol., Biol., & Phys., 2005, 61(5), 1454-1459.
(98) Pitz, M.W., Lipson, M., Hosseini, B., et al. Extended adjuvant temozolomide with cis-retinoic acid for adult glioblastoma. Current Oncology, 2012, 19(6), 308-14.
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(124) Michelakis, E. D., Sutendra, G., Dromparis, P., et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Science Translational Medicine, 2010, 2 (31), 1-8.
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(316) Recchia, Francesco et al. “Interleukin-2 and 13-cis retinoic acid as maintenance therapy in advanced ovarian cancer.” International journal of oncology 27.4 (2005): 1039-1046.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo una seconda parte del capitolo!