Il Ruolo delle Radiazioni nel Trattamento del Glioblastoma Multiforme

Eccoci al ventesimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta del capitolo 14 della guida. In questo episodio parliamo di varie forme di radioterapia, protonterapia, ossigeno iperbarico e altri radiosensibilizzanti e radioterapia con anticorpi monoclonali. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna di raccolta fondi Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele continua anche se molto lentamente. Manca ancora un solo episodio al completamento della traduzione della guida e alla preparazione di un unico volume scaricabile come ebook o eventualmente acquistabile in formato cartaceo. Il ricavato di eventuali offerte verrà utilizzato per la raccolta fondi. Intanto selezionate il link e condividetelo in modo da sensibilizzare quante più persone possibile. E’ molto importante. Buona lettura

Per molti anni l’unico trattamento (diverso dalla chirurgia) offerto ai pazienti con glioblastomi è stato la radioterapia, poiché la radiazione era l’unico trattamento che si era rivelato utile nel migliorare il tempo di sopravvivenza in studi clinici randomizzati. Questa situazione è andata avanti in Europa fino all’ultimo decennio e la chemioterapia (solitamente a base di BCNU) è stata gradualmente accettata come un’utile componente di trattamento aggiuntivo nonostante l’assenza di prove definitive provenienti da studi clinici. Parte della ragione per l’accettazione della chemioterapia è che pochissimi pazienti che avevano ricevuto solo radiazioni ottenevano una sopravvivenza di più di due anni (3-10%), rispetto al 15-25% dei pazienti che avevano ricevuto anche la chemioterapia.
L’approccio iniziale all’uso della radioterapia per trattare i gliomi era la radiazione dell’intero cervello, ma questo approccio è stato abbandonato a causa dei notevoli deficit neurologici che ne derivavano anche molto tempo dopo il trattamento. La pratica clinica attuale utilizza un campo di radiazioni più mirato che include solo 2-3 cm oltre alla periferia del sito del tumorale. A causa del potenziale di necrosi da radiazioni, l’attuale livello di radiazioni considerato sicuro è limitato a 55-60 Gy. Anche con questo livello di radiazioni, possono verificarsi deficit significativi, che spesso compaiono diversi anni dopo il trattamento. Le cause più comuni di questi deficit sono il danno alla mielina delle grandi fibre bianche, che sono i principali trasmettitori di informazioni tra i diversi centri del cervello, e il danno ai piccoli vasi sanguigni, che si traduce in un inadeguato apporto di sangue al cervello che aumenta anche la probabilità di ictus. Un rischio aggiuntivo, non ancora dimostrato clinicamente a causa dei tempi brevi di sopravvivenza tipici dei pazienti con glioblastoma, è la crescita di tumori secondari a causa del danno da radiazioni al DNA. Tuttavia, il lavoro sperimentale con modelli animali ha già dimostrato che questo rischio è reale (208). Un gruppo di scimmie rhesus di tre anni è stato sottoposto a radiazioni secondo un protocollo simile al protocollo utilizzato nella radioterapia sull’uomo ed è stato seguito per un periodo tra i 2 e i 9 anni. Un sorprendente 82% delle scimmie ha sviluppato glioblastoma durante il periodo di follow-up. Al momento non è chiaro in che misura si verifichi un rischio simile in pazienti umani sopravvissuti a lungo termine.
Un uso secondario delle radiazioni nel trattamento dei gliomi è la radiazione localizzata nel campo tumorale, dopo che il trattamento con radiazioni a fasci esterni è terminato (o talvolta in contemporanea), sia mediante l’uso di sorgenti di radiazione impiantate (tipicamente iodio radioattivo), secondo una procedura nota come brachiterapia, che attraverso la radiochirurgia (gamma knife), oppure con l’inserimento nella cavità tumorale di un palloncino gonfiabile contenente fluido radioattivo (gliasite). Questi trattamenti ora non sono usati frequentemente. Due diversi studi randomizzati sulla brachiterapia non sono riusciti a mostrare un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo anche se la procedura causa una notevole tossicità in termini di necrosi da radiazioni (209). Anche un recente studio sulla radiochirurgia (210) non è sono riuscito a dimostrare un vantaggio. Il Gliasite deve ancora essere studiato in uno studio randomizzato.
L’interpretazione del fallimento nel riscontrare un beneficio negli studi randomizzati è che gli studi iniziali che indicavano un beneficio in termini di sopravvivenza (di solito aumentando il tempo di sopravvivenza di circa un anno) avevano coinvolto una popolazione di pazienti selezionata che probabilmente avrebbe avuto una buona prognosi indipendentemente dal trattamento ricevuto. Tuttavia, il bias di selezione sembra non poter spiegare da solo tutti i vantaggi della procedura. Ad esempio, l’uso di gliasite per tumori GBM ricorrenti ha prodotto un tempo di sopravvivenza mediano di 36 settimane (211), che si confronta favorevolmente con il tempo di sopravvivenza mediano di sole 28 settimane riscrontrato nell’uso dei gliadel wafer per tumori ricorrenti con criteri di ammissibilità simili. Inoltre, quando i pazienti hanno ricevuto il gliasite come parte del trattamento iniziale (212) e sono stati poi suddivisi in base al a variabili prognostiche e ogni partizione è stata confrontata con i dati storici di riferimento, il tempo di sopravvivenza è stato migliore per i pazienti trattati con il gliasite in ciascuna delle partizioni.
Forse i migliori risultati riportati riguardo al potenziamento della radioterapia derivano dalla combinazione di sorgenti di iodio radioattivo permanente con gliadel wafer (212). La sopravvivenza mediana per i pazienti con glioblastomi ricorrenti è stata di 69 settimane, sebbene accompagnata da una considerevole necrosi cerebrale. L’uso di gliadel da solo nello stesso centro di trattamento, in confronto, ha prodotto un tempo di sopravvivenza mediano di 28 settimane, mentre l’uso dei soli sorgenti di iodio radioattivo ha prodotto una sopravvivenza mediana di 47 settimane.
Risultati impressionanti sono stati ottenuti anche con l’aggiunta della radiochirurgia frazionata al protocollo standard Stupp per i pazienti di nuova diagnosi (213). Per 36 pazienti con GBM la sopravvivenza mediana (dalla diagnosi) è stata di 28 mesi e la sopravvivenza a due anni è stata del 57%. La sopravvivenza mediana libera da progressione (dall’ingresso nello studio) per i pazienti affetti da GBM è stata di 10 mesi.
I risultati precedenti suggeriscono che le procedure di radioterapia supplementari forniscono qualche beneficio, ma è importante comprendere che solo una parte dei pazienti sarà eleggibile per il trattamento. Deve essere inoltre anche considerata la necrosi da radiazioni conseguente al trattamento.

Ossigeno iperbarico e altri radiosensibilizzanti

Una modifica potenzialmente importante dei protocolli di radioterapia standard prevede l’uso di ossigeno iperbarico prima di ogni sessione di radiazione. In uno studio condotto in Giappone (214), 57 pazienti con glioma di alto grado hanno ricevuto il protocollo di radiazione standard con l’aggiunta di ossigeno iperbarico 15 minuti prima di ogni sessione di radiazioni. Sono stati somministrati anche quattro cicli di chemioterapia, il primo durante il periodo di trattamento con radiazioni. Per i 39 pazienti con glioblastoma, il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 17 mesi, con un tasso molto alto di regressione del tumore. Per i 18 pazienti con astrocitoma anaplastico, la sopravvivenza mediana è stata di 113 mesi. La sopravvivenza a due anni è stata misurata anche dividendo l’intero gruppo di pazienti in categorie ricorsive I-IV e V-VI, dove la seconda includeva solo i pazienti con glioblastoma. Per le categorie I-IV, la sopravvivenza a due anni e stata del 50%; mentre per le categorie V e VI la sopravvivenza di due anni è stata del 38%.
Un obiettivo di lunga data dell’oncologia con l’uso di radiazioni è stato trovare un sensibilizzatore alle radiazioni che non aumenti la tossicità per i tessuti sani. Uno dei progressi più promettenti verso questo obiettivo è stato segnalato alla riunione ASCO del 2011 (215). Un nuovo farmaco derivato dalla famiglia dei taxani, con il nome OPAXIO, è stato combinato con il protocollo standard con Temodar + radiazioni durante la fase di trattamento con radiazione. Il tasso di risposta per 25 pazienti (17 con GBM) è stato del 45% con il 27% che ha ottenuto una risposta completa. In un follow-up mediano di 22 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 14,9 mesi (13,5 mesi per i pazienti con GBM). La sopravvivenza globale mediana non era inclusa nel rapporto. Si noti che la PFS mediana per il trattamento standard senza OPAXIO è di 6,9 mesi.

Radioterapia protonica

Un’alternativa alla radiazione a raggi X standard è l’uso di fasci di protoni, sebbene solo pochi centri di trattamento abbiano l’attrezzatura necessaria. Ad oggi, non è stato effettuato alcun confronto significativo tra l’efficacia della radiazione a fascio di protoni e la procedura normale. Tuttavia, uno studio recente in Giappone ha riportato risultati insolitamente positivi quando le due forme di radiazione sono state combinate, la procedura standard al mattino e la radiazione a fascio di protoni nel pomeriggio (216). Inoltre è stato utilizzato in concomitanza l’ACNU, un cugino chimico del BCNU e del CCNU. La sopravvivenza mediana per i 20 pazienti è stata di 21,6 mesi, con tassi liberi da progressione di a 1 e 2 anni del 45% e del 16%. Tuttavia, ci sono stati sei casi di necrosi da radiazioni che hanno richiesto un intervento chirurgico, indicando una tossicità notevolmente superiore a quella che si verifica normalmente con la procedura di radioterapia standard.

Radioterapia con anticorpi monoclonali

Un’alternativa per fornire un incremento della radiazione oltre alla radioterapia standard consiste nel combinare lo iodio radioattivo-131 a un anticorpo monoclonale che prenda di mira un antigene specifico, la tenascina, che è presente su quasi tutti i gliomi di alto grado e non sulle cellule cerebrali normali. Gli anticorpi monoclonali vengono infusi direttamente nella cavità tumorale per un periodo di diversi giorni e, secondo quanto riferito, producono una necrosi da radiazioni molto inferiore rispetto alla brachiterapia o alla radiochirurgia. Il tempo di sopravvivenza mediano riscontrato in uno studio clinico di fase 2 in cui questo trattamento è stato utilizzato su GBM ricorrente è stato di 56 settimane (217). In un primo studio che ha utilizzato questo approccio come trattamento iniziale (218) i pazienti hanno ricevuto gli anticorpi monoclonali, seguiti dalla radioterapia standard e un anno di chemioterapia. Di 33 pazienti, solo in un caso è stato necessario un reintervento a causa di tessuto necrotico da radiazione. Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 79 settimane per i pazienti con glioblastoma (27 su 33 pazienti in totale) e di 87 settimane per tutti i pazienti. Il tasso di sopravvivenza a due anni stimato per i pazienti con GBM è stato del 35%. Un successivo report dei risultati per un numero esteso di pazienti ha indicato una sopravvivenza media libera da progressione di 17,2 mesi, rispetto a 4-10 mesi di altre procedure di trattamento (219). La sopravvivenza globale mediana misurata dal momento della diagnosi è stata di 24,9 mesi. Al momento, tuttavia, solo un centro di trattamento (la Duke University) ha utilizzato questa procedura. È stato pianificato uno studio clinico multicentrico, ma la società che lo sponsorizza ha apparentemente accantonato il piano rimandandolo a data da definire.
Un secondo tipo di trattamento con anticorpi monoclonali, sviluppato presso la Hahneman University Medical School di Filadelfia, ha come target il recettore del fattore di crescita epidermico, che è sovraespresso nella maggior parte dei GBM (220) Per i pazienti che hanno ricevuto questo trattamento in combinazione con radioterapia standard, la mediana del tempo di sopravvivenza è stata di 14,5 mesi; Per i pazienti che hanno ricevuto lo stesso protocollo ma con l’aggiunta di temodar, la sopravvivenza mediana è stata di 20,4 mesi.
Un terzo tipo di anticorpo monoclonale, denominato Cotara, è progettato per legarsi a proteine che sono esposte solo quando le cellule stanno morendo, con il risultato che le cellule tumorali viventi adiacenti vengono irradiate dal carico di radiazioni trasportato dall’anticorpo monoclonale. Questa logica si basa sul fatto che i GBM presentano una notevole necrosi. Questo approccio è stato sviluppato da Peregrine Pharmaceuticals, una piccola società biotecnologica con finanziamenti limitati. Recentemente sono stati riportati i risultati a lungo termine di 28 pazienti affetti da GBM ricorrente seguiti per un periodo di nove anni (221). Sette dei 28 pazienti sono sopravvissuti più di un anno, mentre 3 dei 28 sono sopravvissuti più di cinque anni (2 più di 9 anni). La sopravvivenza mediana è stata di 38 settimane.

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(208) Lonser, R. R., et al. Induction of glioblastoma multiforme in nonhuman primates after therapeutic doses of fractionated whole-brain radiation therapy. Journal of Neurosurgery, 2002, 97 (6), 1378-1389.
(209) Vitaz, T. W., et al. Brachytherapy for brain tumors. J. of Neuro-Oncology, 2005, 73, 71-86.
(210) Souhami, l. et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: Report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int. J. of Radiation Oncology, Biol Phys. 2004, 60(3), 853-860. (211) Welsh, J., et al. Gliasite brachytherapy boost as part of initial treatment of glioblastoma multiforme: a retrospective multi-institutional pilot study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007, 89) 1): 159-165.
(212) Darakchiev, B. J., et al. Safety and efficacy of permanent iodine-125 seed implants and carmustine wafers in patients with recurrent glioblastoma multiforme. J. Neurosurg, 2008, 108 (2), 236-242.
(213) Balducci, Apicella, G., Manfrida, S., et al. Single-arm phase II study of conformal radiation therapy and temozolomide plus fractionated stereotactic conformal boost in high-grade gliomas: final report. Strahlenther. Onkol., 2010, 186(10), 558-64.
(214 Ogawa, K. et al. Phase II trial of radiotherapy after hyperbaric oxygenation with multi-agent chemotherapy (procarbazine, nimustine. And vincristine) for high-grade gliomas: Long-term results. International J. Rad. Oncol. Biol. Phys., 2011, 82 (2), pp. 732-38.
(215) Jeyaapalan, S. A., Goldman, M., Donahue, J., et al. Treatment with Opaxio (paclitaxel Poligluex), temozolomide and radiotherapy results in encouraging progression free survival in patients with high grade malignant brain tumor. 2011 ASCO meeting, Abstract #2036.
(216) Mizumoto, M., et al. Phase I/II trial of hyperfractionated concomitant boost proton radiotherapy for supratentorial glioblastoma multiforme. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009, Aug. 19 epub ahead of print.
(217) Cokgor, G. et al. Results of a Phase II trial in the treatment of recurrent patients with brain tumors treated with Iodine 131 anti-tenascin monoclonal antibody 81C6 via surgically created resection cavities. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, 2000, Abstract 628.
(218) Reardon, D. A., et al. Phase II trial of murine (131) I-labeled antitenascin monoclonal antibody 81C6 administered into surgically created resection cavities of patients with newly diagnosed malignant gliomas. Journal of Clinical Oncology, 2002, Vol. 20, 1389-1397.
(219) Reardon, D., et al. An update on the effects of the effects of neuradiab on patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). Proceedings of the 2008 meeting of the Society for Neuro-Oncology, Abstract #MA-104.
(220) Li, L., et al. Glioblastoma multiforme: A 20-year experience using radioimmunotherapy and temozolomide. Proceedings of the 2008 meeting of the Society for Neuro-Oncology, Abstract # IM-26.
(221) Peregrine Pharmaceutical Press Release. Feb. 2, 2010: New Scientific Publication Highlights Long-Term Survival of Brain Cancer Patients Treated with Peregrine Pharmaceuticals’ Cotara ®.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo l’ultimo capitolo! Ne mancano solo uno e poi la traduzione della guida sarà finalmente completa.