Trattamenti per il Glioblastoma Ricorrente (Parte Terza)

Eccoci al diciannovesimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della terza e ultima parte del capitolo 13 della guida. In questo episodio parliamo di rechallenging con Temodar, dispositivo Optune, altri agenti chemioterapici e VAL-083 eventualmente combinati. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna di raccolta fondi Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele continua anche se molto lentamente. Completata la traduzione della guida verrà preparato un unico volume scaricabile come ebook o eventualmente acquistabile in formato cartaceo. Il ricavato di eventuali offerte verrà utilizzato per la raccolta fondi. Intanto selezionate il link e condividetelo in modo da sensibilizzare quante più persone possibile. E’ molto importante. Buona lettura

Rechallenging con Temodar

Quando un farmaco terapeutico non è efficace o diventa inefficace con l’uso continuato, la pratica standard in oncologia è quella di interrompere l’uso del farmaco per quel paziente specifico. Tuttavia, una delle principali eccezioni a questa regola generale consiste nel continuare a utilizzare il farmaco ma con un programma di assunzione diverso, di solito con dosi inferiori ma somministrato su base giornaliera o più frequente. Parte della logica di questo approccio è che la chemioterapia continua, anche a basse dosi, inibirà la crescita di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore (37, 38). Il dosaggio ottimale per questo programma metronomico di chemioterapia resta da stabilire perché le cellule dei vasi sanguigni in divisione sono più sensibili alla chemioterapia rispetto alle cellule tumorali in divisione, ma sono anche molto più veloci a recuperare quando la chemioterapia viene sospesa.
Un gruppo tedesco ha somministrato programmi metronomici con dosi molto basse di Temodar a 28 pazienti con tumori ricorrenti dopo il trattamento iniziale con il protocollo standard (quattro effettuato un precedente trattamento con CCNU o PCV) (46). Una dose due volte al giorno di 10 mg / metro quadrato due volte al giorno è stata somministrata in combinazione con 200 mg di Celebrex. La PFS-6 è stata del 43% e la sopravvivenza mediana è stata di 16,8 mesi dalla recidiva. A differenza del protocollo Temodar standard, la tossicità è stata praticamente assente fatta eccezione per un paziente che ha sviluppato una linfopenia. Una caratteristica importante del programma metronomico è che anche dopo che era stata rilevata la progressione del tumore, i pazienti hanno potuto continuare il programma per diversi mesi prima che la progressione avesse prodotto problemi clinici significativi. Va inoltre notato che un’alta percentuale di pazienti (68%) aveva subito anche un intervento chirurgico prima di iniziare il programma metronomico con il temozolomide. È impossibile valutare quanto questo, così come l’uso dell’Avastin in seguito alla progressione altre al TMZ su base metronomica, abbia contribuito al risultato positivo della sopravvivenza globale.
I risultati positivi dello studio clinico appena descritto sembrano essere in conflitto con uno studio precedente che ha utilizzato anche un programma metronomico per 28 pazienti affetti da GBM ricorrente dopo un trattamento con nitrosourea; qui il valore di PFS-6 è stato solo del 19% e la sopravvivenza mediana di 8,7 mesi (47). Tuttavia, ci sono molte differenze importanti tra i due studi. La prima differenza è stata l’uso di Celebrex in combinazione con Temodar metronomico nello studio tedesco e l’uso di una dose molto più bassa di Temodar. Nel secondo studio, la dose giornaliera è stata di 75 mg / metro quadrato, quasi il doppio di quella utilizzata nello studio tedesco. Ai pazienti del secondo studio è stata anche prescritta una pausa dalla chemioterapia dopo 7 settimane di trattamento.
Un’altrettanto importante differenza è stata che i pazienti nel secondo studio avevano storie di trattamento diverse.
Il programma settimanale alternato è stato studiato anche in pazienti che hanno recidivato dopo il protocollo standard. In uno studio condotto in Germania (35), ai pazienti con gliomi di alto grado che avevano fallito il protocollo standard sono stati somministrati 150 mg / mq. metro nei giorni 1-7 e 15-21 di un ciclo di 28 giorni. Il valore di PFS-6 è stato del 43% e il tempo mediano alla progressione è stato di 18 settimane (4,1 mesi).
Risultati un po’meno positivi con il programma a settimane alterne sono stati ottenuti in uno studio olandese su 24 pazienti affetti da GBM (36), dove il valore di PFS-6 è stato del 29%. Dato il piccolo numero di pazienti, tuttavia, è difficile sapere se la variazione fosse dovuta a variabilità casuale.
Lo studio clinico RESCUE, pubblicato nel 2010, ha utilizzato un programma TMZ metronomico di 50 mg / m2 per pazienti con gliomi maligni ricorrenti (364). 91 pazienti con glioblastoma sono stati suddivisi in tre categorie: B1) coloro che hanno avuto progressione del tumore durante i primi sei cicli di TMZ di prima linea; B2) coloro che sono progrediti durante cicli prolungati di TMZ di prima linea, cioè oltre il sesto ciclo; e B3) coloro che hanno avuto progressione almeno 2 mesi dopo il completamento dei cicli TMZ di prima linea. I valori mediani di PFS, PFS-6 e OS-12 sono stati notevolmente migliori nei gruppi B1 e B3 rispetto al gruppo B2, il che implica che i pazienti con progressione della malattia durante i primi sei cicli o dopo il completamento con successo della terapia di prima linea con TMZ possono trarre vantaggio dal TMZ metronomico.

Optune (precedentemente NovoTTF) di Novocure

Si veda il Capitolo 3 per i dettagli sul dispositivo Optune.

Altri agenti chemioterapici in caso di ricorrenza

Sebbene il Temodar sia ora il farmaco da utilizzare per il trattamento iniziale del glioblastoma, la maggior parte dei pazienti ne riceverà un beneficio minimo. I pazienti che hanno fallito il protocollo di trattamento standard spesso passano ad altri farmaci chemioterapici. Questi includono le nitrosoureas, BCNU e CCNU (e ACNU in Europa e Giappone), e anche i farmaci a base di platino e l’irinotecan, un farmaco sviluppato per il cancro al colon noto anche come CPT-11.
Mentre il BCNU è stato il trattamento chemioterapico standard per i glioblastomi per decenni, non ci sono mai state prove definitive della sua efficacia. Un recente studio su pazienti con tumori ricorrenti dopo il trattamento con radiazioni ha riportato alcune evidenze (190). Su quaranta pazienti che hanno ricevuto BCNU al momento della recidiva del tumore dopo la radioterapia, il valore di PFS-6 è stato del 17%, accompagnato da una considerevole tossicità epatica e polmonare. Risultati ancora meno promettenti sono stati prodotti in un piccolo studio australiano in cui il BCNU è stato somministrato a pazienti che avevano progredito durante l’utilizzo di temozolomide. In questo studio il trattamento è fallito su 23 pazienti su 24 durante i primi sei mesi (191).
Considerato che la BCNU e il PCV (che contiene il CCNU, un cugino orale del BCNU) non hanno mai dimostrato di essere efficaci, è stato riportato un risultato alquanto sorprendente utilizzando il PCV su tumori ricorrenti dopo la radioterapia (e su alcuni pazienti dopo la radioterapia e una precedente chemioterapia). In questo studio relativamente ampio su 86 pazienti (192), la PFS-6 è stata del 38%, un valore superiore a quello ottenuto dal Temodar in un contesto comparabile, sebbene con notevole tossicità. Tuttavia, un altro studio (193) che ha utilizzato il PCV per pazienti con tumori ricorrenti dopo che si era riscontrato il fallimento del trattamento con Temodar ha riportato un valore di PFS-6 del solo 13%. Una spiegazione plausibile per la discrepanza tra i due studi è la natura del trattamento precedente che era fallito.
Un nuovo membro della famiglia nitrosourea è la fotemustina, ora disponibile in Europa. In una recente revisione sul suo utilizzo su una varietà di programmi per il trattamento di pazienti con tumori ricorrenti dopo il trattamento con protocollo Stupp, il valore di PFS-6 è variata dal 26 al 44% (194). I migliori risultati sono stati ottenuti somministrando fotemustina ogni due settimane per cinque trattamenti consecutivi alla dose di 80 mg / mq seguito da terapia di mantenimento ogni quattro settimane. Il valore di PFS-6 è stato del 61% con un tempo mediano alla progressione di 6,7 mesi (195). In uno studio italiano riportato al meeting SNO 2014, i pazienti che non avevano completato il protocollo standard iniziale hanno ricevuto avastin o fotemustina al momento della recidiva. La sopravvivenza sei mesi dopo la recidiva è stata la misura primaria considerata ed è stata leggermente superiore per i pazienti che hanno utilizzato la fotemustina (322).
Anche i farmaci a base di platino cisplatino e carboplatino sono stati usati come agenti singoli. Il carboplatino è diventato il farmaco preferito perché ha una tossicità significativamente inferiore per occhi, orecchie e reni. In uno studio rappresentativo sul carboplatino (196), 4 dei 29 pazienti con glioma ricorrente hanno avuto una regressione parziale e 10 hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia. Tuttavia, altri studi che hanno utilizzano farmaci a base di platino hanno prodotto risultati molto variabili e la causa della variabilità non è identificabile in modo preciso.
Uno dei più recenti agenti chemioterapici è il CPT-11 (noto anche come irinotecan), che è stato approvato dalla FDA per il trattamento del cancro al colon. La sua applicazione ai gliomi è stata sperimentata dal Dr. Henry Friedman della Duke University e ora è in fase di sperimentazione clinica anche in numerosi altri centri medici. I risultati iniziali dello studio sono stati che 9 dei 60 pazienti con gliomi ricorrenti hanno ottenuto una risposta parziale confermata, mentre altri 33 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia per più di 12 settimane (197). Tuttavia, i risultati riportati da altri studi sono stati meno positivi (198, 199).
Come il Temodar, il CPT-11 viene ora studiato in varie combinazioni con altri regimi chemioterapici, in particolare il gliadel wafer, la BCNU per via endovenosa e lo stesso Temodar. Sono disponibili alcuni risultati sulla combinazione di CPT-11 e BCNU, che ha prodotto un valore di PFS-6 del 30% per i pazienti che hanno fallito la chemioterapia iniziale a base di temozolomide (200). Un aspetto interessante del CPT-11 è che la tossicità gastrointestinale che produce, che può essere grave, è sostanzialmente attenuata da basse dosi di talidomide (abbiamo già discusso nei capitoli precedenti sull’uso della talidomide come agente di trattamento a sé stante). Un recente studio che ha combinato CPT-11 e talidomide su pazienti che avevano fallito la chemioterapia sia con il temodar che con la nitrosourea ha prodotto un valore di PFS-6 del 28% (201). Infine, il CPT-11 è stato combinato con celebrex, su pazienti con tumori ricorrenti, e ha prodotto un valore di PFS-6 del 25% (202). 

VAL-083 (Dianidrogalattitolo)

Sono in corso studi di Fase 2 e 3 per l’uso di Val-083 ossia di chemioterapia alchilante bifunzionale  in caso di glioblastoma ricorrente. Poiché il VAL-083 utilizza un meccanismo diverso rispetto ad altri agenti alchilanti utilizzati per il GBM (temozolomide e nitrosoureas) e provoca lesioni nel DNA in luoghi non soggetti a riparazione da parte dell’enzima MGMT, si spera che VAL-083 sia efficace indipendentemente dello stato MGMT dei tumori. VAL-083, noto anche come dianidrogalatticolo, è approvato in Cina per la leucemia mieloide cronica (LMC) e il cancro ai polmoni. Oltre ai due test clinici sul GBM, esiste anche un protocollo di accesso esteso utilizzabile dai pazienti che hanno esaurito le opzioni di trattamento standard per ottenere il farmaco al di fuori degli studi clinici.

___

(35) Galldiks, N., Berhorn, T., Blau, T., et al. “ One week on-one week off “efficacy and side effects of dose-intensified temozolomide chemotherapy: experiences of a single center. J. of Neuro-oncology, 2013, 112, 209-215. (36) Taal, W., Segers-van Rjn, J. M., Kros, J. M., et al. Dose dense 1 week on/1 week off temozolomide in recurrent glioma: a retrospective study. J. Neuro-oncology, 2012, 108(1), 195-200.
(37) Man. S., et al. Antitumor effects in mice of low-dose (metronomic) cyclophosphamide administered continuously through the drinking water. Cancer Research, 2002, Vol. 62, 2731-2735.
(38) Browder, T., et al. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Research, 2000, Vol. 60, pp. 1878-1886.
(46) Stockhammer, F. Misch, M., Koch, A., et al. Continuous low-dose temozolomide and celecoxib in recurrent glioblastoma. J. Neurooncol. 2010, Epub, May 06.
(47) Khan, R. B., et al. A phase II study of extended low-dose temozolomide in recurrent malignant gliomas. Neuro-oncology, 2002, 4, 39-43.
(190) Brandes, A. A., et al. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial. Neurology, 2004, 63 (7), 1281-1284.
(191) Rosenthal, M. A., et al. BCNU as second line therapy for recurrent high-grade glioma previously treated with temozolomide. Journal of Clinical Neuroscience, 2004, 11 (4), 374-375.
(192) Schmidt, F., et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology, 2006, 66 (4), 587-589.
(193) Nobile, M. et al. Second-line PCV in recurrent or progressive glioblastomas: A phase II study. (2006), Abstracts from he Seventh Congress of the European Association for Neuro-Oncology, Abstract P-167.
(194) Paccapelo, A., Lolli, I, Fabrini, M. G., et al. A retrospective pooled analysis of response patterns and risk factors in recurrent malignant glioma patients receiving a nitrosourea-based chemotherapy. J. Transl. Med., 2012, 1186 (May 14), 1479.
(195) Addeo, R. Carraglia, M., De Santi, M.S., et al. A new schedule of fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma. J. of Neurooncology, 2011, 102(3), 417-24.
(196) Yung, W.K., et al. Intravenous carboplatin for recurrent malignant glioma: a phase II study. Journal of Clinical Oncology, 1991, Vol. 9, pp. 860-864.
(197) Friedman, H. S. et al. Irinotecan therapy in adults with recurrent or progressive malignant glioma. Journal of Clinical Oncology, 1999, Vol. 17, 1516-1525.
(198) Buckner, J. et al. A phase II trial of irinotecan (CPT-11) in recurrent glioma. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, 2000, Abstract 679A.
(199) Chamberlain, M. C. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent glioblastoma multiforme. Journal of Neuro-oncology, 2002, Vol. 56, 183-188.
(200) Brandes, A.A., et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: A Phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J. of Clinical Oncology, 2004, 22(23), 4727-4734.
(201) Puduvalli, V., K., et al. Phase II trial of thalidomide in combination with irinotecan in adults with recurrent glioblastoma multiforme. 2005 Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, Abstract #1524.
(202) Reardon, D.A., et al. Phase II trial of irinotecan plus celecoxib in adults with recurrent malignant glioma. Cancer, 2004, 103(2), 329-338.
(322) Brandes, Alba A et al. “AT-11 FINAL RESULTS FROM THE RANDOMIZED PHASE II TRIAL AVAREG (ML25739) WITH BEVACIZUMAB (BEV) OR FOTEMUSTINE (FTM) IN RECURRENT GBM.” Neuro-Oncology 16.suppl 5 (2014): v10-v10.
(364) Perry JR, et al. “Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study.” Journal of Clinical Oncology, 2010. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5520.

Bene! Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo un nuovo capitolo! Ne mancano solo due e poi la traduzione della guida sarà finalmente completa.