Trattamenti per il Glioblastoma Ricorrente (Parte Seconda)

Mi scuso per questa pausa che è stata dovuta al cambiamento del gestore del servizio di hosting che è stato più complicato del previsto ma ora ci permetterà di fornire un servizio migliore, più veloce e soprattutto meno costoso. In ogni caso questo è il diciottesimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della seconda parte del capitolo 13 della guida che è piuttosto lungo ed è stato diviso in tre parti. In questo episodio parliamo di Avastin (bevacizumab) a dose più bassa, di come predire l’efficacia del bevacizumab, di come trattamento combinati Avastin e lomustina, e Avastin e inibitori del sistema dell’angiotensina. Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
La campagna di raccolta fondi Glioblastoma.it for CUSP-ND for Emanuele continua anche se molto più lentamente del previsto. Questo sito ha oltre 30000 utilizzatori e oltre 6000 visitatori unici ogni mese. Pensate a quanto più veloci si andrebbe se ciascuno partecipasse alla campagna di raccolta fondi anche con un contributo minimo! Se possible selezionate il link e condividetelo in modo da sensibilizzare quante più persone possibile. E’ molto importante non perdere il ritmo. Buona lettura e Buona Pasqua!

Avastin a dose più bassa

Ad eccezione dello studio iniziale del Dr. Stark-Vance, che utilizzava un dosaggio di 5 mg / kg, quasi tutti gli altri studi hanno utilizzato un dosaggio di 10 mg / kg ogni due settimane. Un documento presentato alla riunione del 2013 della Society of Neuro-oncology (181) suggerisce che il dosaggio inferiore potrebbe avere risultati migliori. Quarantotto pazienti che avevano ricevuto la dose di 5 mg / kg sono stati confrontati retrospettivamente con tutti i restanti pazienti che avevano ricevuto la dose standard. La sopravvivenza mediana per la dose standard è stata di 8,6 mesi. La sopravvivenza mediana per i pazienti da 5 mg / kg è stata di 14 mesi, un notevole miglioramento.
Una seconda analisi retrospettiva riguardante i diversi regimi di dosaggio dell’Avastin ha incluso pazienti trattati negli ospedali Kaiser Permanente della California settentrionale tra il 2008 e il 2013 (347). Durante questo periodo, il primo autore dello studio (Victor A. Levin) ha trattato pazienti con dosi di Avastin di 7,5 mg / kg o inferiori ogni tre settimane, inferiori alla dose standard di 10 mg / kg ogni due settimane. 181 pazienti sono stati inclusi in questo studio e la dose mediana di Avastin per questi pazienti ricorrenti è risultata essere di 3,6 mg / kg a settimana. Quando i pazienti sono stati suddivisi in quelli che hanno ricevuto meno o più di 3,6 mg / kg alla settimana, i pazienti che hanno ricevuto dosi inferiori hanno ottenuto una sopravvivenza mediana più lunga dall’inizio del trattamento con l’Avastin rispetto a quelli che hanno ricevuto dosi più alte, 60 settimane rispetto alle 45 settimane, una differenza significativa (p = 0,029). Per controllare la possibilità di una pseudo-progressione, sono state eseguite analisi separate per i pazienti che hanno avuto una progressione più di un mese dopo il completamento della radioterapia e più di tre mesi dopo il completamento della radioterapia. In tutte le analisi, i pazienti che hanno ricevuto una dose di Avastin inferiore alla mediana di 3,6 mg / kg a settimana sono sopravvissuti più a lungo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto più di 3,6 mg / kg a settimana.
La dose standard di 10 mg / kg ogni due settimane è pari a 5 mg / kg a settimana. Questo studio pertanto supporta l’uso di dosi di Avastin inferiori alla dose standard.
Una terza analisi retrospettiva pubblicata più tardi nel 2015 (348) da ricercatori di Tel Aviv, Israele, ha confrontato i risultati di 87 pazienti trattati che hanno ricevuto l’Avastin 5 mg / kg ogni due settimane con 75 pazienti trattati con la dose standard di 10 mg / kg ogni due settimane. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di glioblastoma ricorrente. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con 5 mg / kg (65,5%) è stata trattata con una combinazione di chemioterapia (principalmente irinotecan) e Avastin. Una minoranza di pazienti nel gruppo trattato con 10 mg / kg (20%) è stata trattata con una combinazione di chemioterapia (principalmente TMZ) e Avastin. Nessuna differenza statisticamente significativa in PFS o OS è stata trovata nelle coorti da 5 mg / kg rispetto a 10 mg / kg. Non è stata inoltre riscontrata alcuna differenza significativa nella PFS o nell’OS per i pazienti trattati con Avastin 5 mg / kg o 10 mg / kg in monoterapia (senza chemioterapia aggiuntiva). Il piccolo sottogruppo di 15 pazienti trattati con una combinazione di 10 mg / kg di Avastin più chemioterapia ha mostrato una sopravvivenza migliore rispetto agli altri gruppi (sopravvivenza mediana dall’inizio del trattamento con l’Avastin 14,5 mesi, p = 0,007). Il miglioramento della sopravvivenza in questo piccolo sottogruppo potrebbe essere stato in parte dovuto al fatto che questo gruppo aveva un KPS mediano significativamente più alto all’inizio del trattamento, come suggerito dagli autori, e potrebbe anche essere parzialmente dovuto alla superiorità della chemioterapia con temozolomide rispetto a quella con l’irinotecan. Questo studio concorda con precedenti studi retrospettivi sul fatto che dosi inferiori di Avastin non sono inferiori alla dose standard più alta e possono essere somministrate con tossicità correlate ad Avastin sostanzialmente ridotte (proteinurea e ipertensione).
Un effetto importante dell’Avastin e di altri farmaci che prendono di mira il VEGF è che riducono l’edema comune ai tumori cerebrali che è una delle principali cause della necessità di steroidi. Il VEGF produce un gran numero di minuscoli capillari che sanguinano e questi vengono eliminati quando gli effetti del VEGF sono bloccati. Alcuni affermano che la fase iniziale di blocco del VEGF aumenta il flusso sanguigno al tumore e quindi rende più facile per gli agenti chemioterapici raggiungere il tumore ed essere efficaci.

La conta dei neutrofili nel sangue al basale predice l’efficacia del bevacizumab nel glioblastoma ricorrente

Sulla base di precedenti rapporti preclinici secondo cui i neutrofili nel sangue possono promuovere l’angiogenesi tumorale, un gruppo di ricerca francese ha ipotizzato che un numero elevato di neutrofili possa predire una migliore risposta alla terapia antiangiogenica come che si ottiene con l’Avastin (bevacizumab) (362). Per verificare questa ipotesi, sono stati esaminati i dati di 265 pazienti con glioblastoma trattati presso il loro istituto. 159 di questi pazienti hanno ricevuto l’Avastin, principalmente in caso di recidiva, e i restanti 106 pazienti non hanno ricevuto l’Avastin. Utilizzando la conta dei neutrofili di cutoff di 6000 / mm3 (che può anche essere espressa come 6 x 10 ³ / μL o 6 x 10⁹ / L), i pazienti sono stati divisi in gruppi di conta dei neutrofili alta e bassa al basale. Nel gruppo con elevata conta dei neutrofili, l’uso di Avastin è stato associato a una sopravvivenza significativamente migliorata rispetto all’assenza di Avastin, mentre nel gruppo con basso numero di neutrofili, l’uso di Avastin non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza.
All’interno del gruppo che non ha ricevuto Avastin, l’elevata conta dei neutrofili era associata a una sopravvivenza peggiore, mentre nel gruppo che ha ricevuto l’Avastin questa associazione non era presente e i pazienti con un’elevata conta dei neutrofili hanno ottenuto una sopravvivenza simile a quella del gruppo con bassi neutrofili. È stato inoltre riscontrato che la conta dei neutrofili alla ricorrenza (rispetto a quella al basale) predice l’efficacia dell’Avastin in questi pazienti. Tendenze simili sono state osservate in una gruppo di 120 pazienti con glioblastoma non resecabile che ha partecipato alla sperimentazione clinica TEMAVIR.
In una serie di 12 casi di glioblastoma, l’espressione del gene CSF3 (che si codifica come fattore stimolante le colonie di granulociti, o G-CSF, un fattore di crescita dei neutrofili) nel letto tumorale era fortemente correlata alla conta dei neutrofili. I dati sul glioblastoma del Cancer Genome Atlas hanno anche mostrato che l’espressione di CSF3 è collegata all’angiogenesi VEGFA-dipendente. Nello studio clinico randomizzato BELOB, un’elevata espressione di CSF3 è stata collegata a una migliore sopravvivenza utilizzando lomustina + Avastin rispetto alla sola lomustina. Al contrario, per quelli i pazienti con bassa espressione di CSF3, c’era una tendenza non significativa verso una peggiore sopravvivenza in coloro che hanno ricevuto lomustina + Avastin rispetto alla sola lomustina. Ciò porta gli autori a commentare che l’elevata produzione di G-CSF (codificato dal gene CSF3) da parte dei tumori, che porta ad un aumento dell’angiogenesi VEGFA-dipendente, può essere la causa dell’osservata associazione tra alta conta dei neutrofili e risposta all’Avastin, con la conta dei neutrofili che sembra essere un marker surrogato dell’alta espressione di CSF3.

Avastin combinato con CCNU (lomustina)

Uno studio di fase 2 randomizzato a 3 bracci chiamato BELOB, condotto in 14 centri nei Paesi Bassi, ha testato l’Avastin da solo, il CCNU (lomustina) da solo, o l’Avastin + lomustina combinati per il glioblastoma alla prima recidiva o progressione dopo la radiochemioterapia standard (312). Complessivamente, il gruppo di pazienti che ha ricevuto Avastin e lomustina combinati ha avuto una migliore PFS mediana, un tasso di PFS a 6 mesi, una sopravvivenza globale mediana e un miglior tasso di sopravvivenza a 12 mesi rispetto a entrambi i gruppi con monoterapia. Quando i dati sono stati separati sulla base dello stato di metilazione MGMT, il gruppo di pazienti con MGMT metilato che ha ricevuto la terapia di combinazione ha avuto un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi che era circa il doppio (62%) dei gruppi MGMT metilati trattati con l’Avastin da solo (33%) o con lomustina da sola (26%). Com’era prevedibile, i pazienti con MGMT non metilata si sono comportati male con la sola lomustina (lo 0% era libero da progressione a 6 mesi) e meglio con la terapia combinata (tasso di PFS a 6 mesi del 23% contro l’8% con Avastin da solo). Il gruppo metilato aveva un tasso di sopravvivenza globale a 9 mesi uguale con la terapia combinata o con l’Avastin da solo (67%), mentre il gruppo non metilato aveva un tasso di sopravvivenza globale a 9 mesi migliore con la terapia di combinazione (58%). Il trattamento combinato è stato ben tollerato dopo una riduzione precoce della dose da 110 mg / m2 a 90 mg / m2. Questo studio si è concluso con l’interpretazione che il trattamento combinato con Avastin e lomustina fosse superiore alla terapia con un singolo agente e la combinazione è ora in fase di studio in uno studio di fase 3 EORTC (NCT01290939).

Inibitori del sistema dell’angiotensina e Avastin

Il termine inibitore del sistema dell’angiotensina (ASI) si riferisce agli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), come captopril e lisinopril, e bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB), come telmisartan e losartan.
Spinto da studi come quelli appena discussi, Levin et al. ha eseguito un’analisi retrospettiva su 1.186 pazienti con glioma diffuso (gradi 2-4) nel registro dei tumori Kaiser Permanente della California settentrionale trattati tra il 2007 e il 2015 (363). Circa 318 di questi pazienti erano stati anche trattati con un farmaco ASI durante il trattamento con chemioterapia e / o Avastin. In un’analisi multivariata (coretta rispetto alle covariabili come l’età, GBM rispetto a grado inferiore, estensione della resezione ed esposizione all’Avastin), l’uso di un farmaco ASI durante la chemioterapia e / o l’Avastin è stato associato significativamente a una maggiore sopravvivenza (rapporto di rischio 0,82 per ASI uso rispetto a non uso; p = 0,003). Questo apparente beneficio dell’uso di farmaci ASI è stato ancora più pronunciato nei pazienti che hanno ricevuto anche l’Avastin (HR 0,75, p = 0,002).
Una gruppo più piccolo di 181 pazienti affetti da GBM ricorrente trattati con l’Avastin (con risultati precedentemente pubblicati in uno studio riguardante l’Avastin a basso dosaggio e rivisti in questo documento) è stata esaminata guardando specificatamente l’uso concomitante di un farmaco ASI per l’ipertensione. Nello studio precedente, i pazienti che hanno una dose di Avastin inferiore a 3,6 mg / kg / settimana hanno avuto una sopravvivenza significativamente migliore rispetto a quelli che hanno ricevuto più di 3,6 mg / kg / settimana (mediana 60 settimane contro 45 settimane o 13,8 contro 10,4 mesi). La dose standard di Avastin di 10 mg / kg ogni due settimane equivale a 5 mg / kg a settimana, quindi i pazienti nel gruppo con la dose più bassa di Avastin hano ricevuto meno del 72% della dose settimanale standard equivalente. Nello studio di follow-up, una dose più bassa di Avastin, così come l’uso di un farmaco ASI sono stati entrambi associati a una migliore sopravvivenza (rapporto di rischio di 0. 649 per chi ha ricevuto un farmaco ASI). La maggior parte dei pazienti nel gruppo di esposizione ASI è stata in terapia con ACE-inibitori (n = 78),  solo ARB (n = 9) o con entrambe le classi di farmaci combinate (n = 15).
Sorprendentemente, per tutti coloro che hanno ricevuto l’Avastin a basse dosi (n = 89), quelli che hanno ricevuto anche un trattamento farmacologico per l’ASI (n = 47) hanno avuto una sopravvivenza mediana di 99 settimane (22,8 mesi) rispetto alle 55,6 settimane (12,8 mesi) di coloro che hanno ricevuto l’Avastin a basse dosi e nessun farmaco ASI. La sopravvivenza è stata misurata dalla prima dose di Avastin per la recidiva, come nel caso della precedente pubblicazione che ha analizzato questo stesso gruppo. Questo considerevole gruppo di 47 pazienti che hanno ricevuto dosi più basse di Avastin e contemporaneamente hanno assunto inibitori del sistema dell’angiotensina per l’ipertensione, sono sopravvissuti per una mediana di 22,8 mesi dopo la recidiva, e questa è la statistica migliore che si sia mai vista per il glioblastoma ricorrente. Le stesse precauzioni che vanno adottate quando si analizzano i risultati di uno studio retrospettivo vanno tuttavia applicate anche a questo caso.

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(181) Avgeropoulos, N.,Avgeropoulos, G., ARiggs, G., & Reilly, C. Survival outcomes with low-dose bevacizumab compared to standard dose regimens in recurrent glioblastoma. Abstract # NO-009, Proceedings of the 2013 meeting of the Society of Neuro-oncology.
(312) Taal, Walter et al. “Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial.” The Lancet Oncology 15.9 (2014): 943-953.
(347) Levin, Victor A et al. “Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma.” Journal of neuro-oncology 122.1 (2015): 145-150.
(348) Blumenthal, D. T., L. Mendel, and F. Bokstein. “The Optimal Regimen of Bevacizumab for Recurrent Glioblastoma: Does Dose Matter?” J Neurooncol Journal of Neuro-Oncology 127.3 (2015): 493-502.
(362) Bertaut, Aurélie, et al. “Blood baseline neutrophil count predicts bevacizumab efficacy in glioblastoma.” Oncotarget, 2015, doi:10.18632/oncotarget.10898.
(363) Levin VA, et al. “Effect of angiotensin system inhibitors on survival in newly diagnosed glioma patients and recurrent glioblastoma patients receiving chemotherapy and/or bevacizumab.” Journal of Neuro-Oncology, 2017. Epub ahead of print. doi: 10.1007/s11060-017-2528-3.

Bene, spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo il prossimo episodio che completerà il capitolo! A presto!