Trattamenti per il glioblastoma ricorrente (Parte Prima)

Eccoci qui al diciasettesimo episodio del progetto di traduzione della guida di Ben Williams sulle opzioni di trattamento per il Glioblastoma Multiforme. Si tratta della prima parte del capitolo 13 della guida che è piuttosto lungo ed è stato diviso in tre parti. In questo episodio parliamo di Avastin (bevacizumab). Il consiglio è ancora quello di utilizzare queste informazioni per discuterne con l’equipe medica che vi sta seguendo cui potete indicare anche i riferimenti ai lavori scientifici a supporto. 
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La sfortunata natura del glioblastoma è tale che in genere si ripresenta. Quando il protocollo standard Stupp viene utilizzato come trattamento iniziale, l’intervallo libero da progressione mediano prima che venga rilevata la recidiva è di circa 8 mesi dalla diagnosi. Ciò significa che il paziente medio dovrà cercare un trattamento per la ricorrenza già durante il primo anno dalla diagnosi.
Come già detto, ci sono tre trattamenti che hanno l’approvazione della FDA per il trattamento del GBM ricorrente: Avastin, gliadel e il dispositivo Novocure TTF. Tuttavia, questi trattamenti non esauriscono le possibilità, poiché vengono utilizzate altre forme di chemioterapia, inclusa una nuova sfida con lo stesso Temodar. In effetti, tutti i trattamenti già presentati per i pazienti di nuova diagnosi possono essere utilizzati anche nel caso di ricorrenza. La domanda che si fa il paziente è quale scegliere per ottimizzare le possibilità di sopravvivenza.

Avastin (bevacizumab)

Attualmente, il trattamento più frequentemente utilizzato per il GBM ricorrente è l’Avastin (bevacizumab), il farmaco anti-angiogenico ampiamente utilizzato in molte diverse forme di cancro. Nei capitoli precedenti sulle terapie complementari al protocollo Stupp per il trattamento iniziale, l’Avastin era stato già considerato, ma due diversi studi clinici non sono riusciti a mostrare alcun miglioramento nell’outcome di sopravvivenza rispetto al solo protocollo Stupp seguito da Avastin solo dopo la recidiva. rilevato. In questa sezione discutiamo i risultati di Avastin come trattamento per i tumori ricorrenti. Il suo primo utilizzo nei tumori cerebrali è stato segnalato in una conferenza europea di neuro-oncologia del 2005 (177). L’Avastin alla dose di 5 mg / kg è stato somministrato ogni due settimane a 29 pazienti con tumori ricorrenti (apparentemente includendo sia glioblastomi che tumori di grado III), seguito da infusioni settimanali. I pazienti hanno ricevuto anche CPT-11 (irinotecan) in concomitanza con l’Avastin. Le regressioni tumorali si sono verificate per un’alta percentuale di pazienti, con 19 pazienti con regressioni complete o parziali, alcune delle quali erano evidenti dopo il primo ciclo di trattamento. I dati sulla sopravvivenza a lungo termine non erano ancora pronti al momento del rapporto. L’Avastin aumenta il rischio di sanguinamento intracranico, ma nello studio clinico sopra menzionato, ciò si è verificato solo in 1 dei 29 pazienti.
Dopo lo studio iniziale appena descritto, sono stati riportati ulteriori studi. Il più grande di questi, condotto alla Duke University (178), ha coinvolto 68 pazienti con tumori ricorrenti, 35 dei quali avevano glioblastomi. Per questi, la PFS-6 è stata del 46% e la sopravvivenza mediana è stata di 40 settimane. Questo risultato è da considerarsi deludente dato che un’alta percentuale di pazienti aveva avuto regressioni tumorali all’inizio del trattamento, sebbene la sopravvivenza a 10 mesi per i pazienti con GBM dopo la recidiva sia paragonabile favorevolmente al valore tipico di 5-7 mesi, come riportato in un’analisi retrospettiva (179). Da altre sperimentazioni è emerso un andamento simile: alti tassi di risposta in termini di regressione del tumore, ma poi spesso una rapida ricrescita del tumore. Un follow-up a lungo termine dello studio Duke ha riportato un tasso di sopravvivenza a due anni del 17% (180), sopravvivenza tipica nei tumori ricorrenti.
Una delle preoccupazioni sull’uso dell’Avastin è che diversi ricercatori hanno osservato che il suo utilizzo ha come risultato una maggiore probabilità che il tumore si diffonda in zone del cervello distanti dal sito del tumore originale. Questo problema rimane controverso, in parte perché la diffusione del tumore a distanza può verificarsi in molti trattamenti, non solo in quelli che si basano sull’inibizione dell’angiogenesi.
L’Avastin, come altri farmaci, in genere viene somministrato fino alla progressione del tumore. Tuttavia, un rapporto presentato alla riunione del 2012 dell’ASCO suggerisce che ciò potrebbe non essere ottimale (182). I pazienti che hanno ricevuto l’Avastin per tumori ricorrenti fino al fallimento del trattamento (N = 72) sono stati confrontati con i pazienti che hanno iniziato l’Avastin ma si sono fermati per ragioni diverse dalla progressione del tumore (N = 18), o poiché avevano completato un programma pianificato, o in seguito alla tossicità. In quest’ultimo gruppo, la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata dell’83% e l’intervallo mediano libero da progressione è stato di 27,6 mesi, molto meglio rispetto ai pazienti che hanno ricevuto l’Avastin fino al fallimento del trattamento (PFS-12 = 25% e PFS mediana 9,7 mesi).
Una questione importante è l’efficacia dell’Avastin come agente singolo senza chemioterapia concomitante. In un ampio studio randomizzato (N = 167) (183), l’Avastin da solo è stato confrontato con Avastin + CPT-11 (irinotecan) in pazienti con glioblastoma ricorrente. I valori di PFS-6 sono stati del 43% per Avastin da solo e del 50% per Avastin + CPT-11; i numeri corrispondenti per la percentuale di regressioni tumorali sono stati del 28% e del 38%. Tuttavia, questo vantaggio in termini di risultato per il gruppo di combinazione è stato compensato dal suo più alto tasso di eventi avversi (46% contro 66%). Inoltre, i tempi di sopravvivenza mediani sono stati leggermente a favore dell’Avastin come agente singolo (9,3 contro 8,9 mesi). Alla riunione ASCO del 2010 è stato segnalato un follow-up a più lungo termine (184). I tassi di sopravvivenza a due anni sono stati rispettivamente del 16% e del 17%. Nel complesso, quindi, l’aggiunta di CPT-11 all’Avastin sembra fornire un miglioramento marginale nell’outcome di sopravvivenza.
I migliori risultati finora riportati quando Avastin è stato utilizzato per i tumori ricorrenti sono venuti dalla sua combinazione con l’irradiazione stereotassica ipofrazionata, basata sull’idea che Avastin previene la rivascolarizzazione necessaria per riparare i danni causati dalle radiazioni. Venti pazienti con GBM ricorrente hanno ricevuto le infusioni bisettimanali standard di Avastin in combinazione con radiazioni durante i primi cinque cicli (187). Il cinquanta per cento dei pazienti ha ottenuto regressioni tumorali, di cui cinque con una risposta completa. Il valore di PFS-6 è stato del 65% e il tempo di sopravvivenza mediano di 12,5 mesi. Risultati positivi sono stati ottenuti in un secondo studio (188) che combinava Avastin e radiochirurgia stereotassica con pazienti fortemente pretrattati. La PFS mediana è stata di 5,2 mesi per coloro che hanno ricevuto la combinazione rispetto ai 2,1 mesi di coloro che hanno ricevuto la sola radiochirurgia stereotassica. 
L’importante questione se somministrare l’Avastin alle prime o successive recidive è stata affrontata in un ampio studio retrospettivo (310) pubblicato nell’edizione di giugno 2014 di Neuro-Oncology. Un’ampio gruppo di 468 pazienti con glioblastoma trattati con Avastin è stata esaminata retrospettivamente, e comprendeva 80 pazienti trattati con Avastin alla diagnosi, 264 alla prima recidiva, 88 alla seconda e 36 alla terza o superiore recidiva. Tra tutti e tre i gruppi in recidiva (primo, secondo o terzo e superiore), non è stata trovata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione con l’Avastin, nella sopravvivenza globale dall’inizio del trattamento con l’Avastin o nella sopravvivenza post-Avastin. In altre parole, il trattamento con l’Avastin ha portato a tempi di sopravvivenza mediana libera da progressione e globale “fissi” dall’inizio del trattamento con l’Avastin, indipendentemente dal fatto che l’Avastin sia stato iniziato a recidive precoci o successive. L’implicazione di questo risultato è che l’uso ritardato di Avastin può essere preferibile e portare a una sopravvivenza globale più lunga (dalla diagnosi) se somministrato a recidive successive piuttosto che alle precedenti. Questa idea deve ancora essere verificata in una sperimentazione clinica prospettica.
Questo studio ha anche identificato i fattori di rischio per l’impossibilità di ricevere ulteriori trattamenti in caso di recidiva, identificando in tal modo i pazienti che potrebbero trarre beneficio da una terapia precedente con l’Avastin. I fattori di rischio per l’incapacità di ricevere un ulteriore trattamento alla prima recidiva sono: età superiore a 60 anni e aver effettuato la sola biopsia. L’unico fattore di rischio per l’impossibilità di ricevere ulteriori trattamenti alla seconda recidiva è stato l’età superiore ai 60 anni. La conclusione di questo studio è che l’uso ritardato dell’Avastin non è associato a una ridotta efficacia e può anche essere preferibile per quei pazienti che possono permettersi di ritardare tale trattamento fino a successive progressioni. D’altra parte, i pazienti più anziani e i pazienti con tumori inoperabili, a rischio di non essere in grado di ricevere il trattamento in recidive successive, possono trarre beneficio dall’uso precoce dell’Avastin.
Uno studio condotto presso l’MD Anderson Cancer Center che ha raggiunto conclusioni simili è stato pubblicato nell’edizione di agosto 2014 del Journal of Neuro-Oncology (311). Si trattava di uno studio retrospettivo che includeva pazienti con glioblastoma ricorrente trattati con l’Avastin tra il 2005 e il 2011. 298 cartelle di pazienti sono state incluse in totale e divise in 112 pazienti trattati che hanno ricevuto l’Avastin alla prima recidiva e 133 pazienti trattati con l’Avastin alla seconda o successiva recidiva. Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione nei due gruppi (PFS, 5,2 vs 4,3 mesi, p = 0,2). Al contrario, la sopravvivenza globale mediana dalla diagnosi è stata significativamente più breve nel gruppo trattato con l’Avastin alla prima recidiva (OS, 20,8 vs 25,9 mesi, p = 0,005). Non vi era alcuna differenza significativa nel tempo intercorso dalla diagnosi alla prima recidiva nei due gruppi. Gli autori hanno concluso che l’uso ritardato dell’Avastin non è inferiore in termini di risultati all’uso dell’Avastin alla prima recidiva. L’apparente miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti che ricevono l’Avastin ritardato, piuttosto che precoce, richiede un’ulteriore verifica in uno studio clinico prospettico.
In un’analisi post-hoc basata sui risultati dello studio di fase 3 AVAglio che prevedeva l’uso dell’Avastin per il glioblastoma di nuova diagnosi, i pazienti che non hanno ricevuto ulteriore terapia alla recidiva hanno avuto un prolungamento significativo della sopravvivenza sia globale che libera da progressione con l’Avastin (346). Questa scoperta da ulteriore forza ai due studi sopra menzionati, in cui l’Avastin ritardato non ha portato a risultati inferiori rispetto all’Avastin iniziale, e sottolinea anche che i pazienti che probabilmente non saranno in grado di tollerare un’ulteriore terapia in caso di recidiva (a causa dell’età avanzata o della debolezza generale, ecc.) possono trarre vantaggio dall’Avastin anticipato in termini di sopravvivenza libera da progressione e globale. In questa analisi post-hoc, considerando solo i pazienti che non hanno ricevuto ulteriore terapia alla recidiva della malattia, l’Avastin anticipato ha migliorato sia la sopravvivenza mediana che la sopravvivenza libera da progressione di 3,6 mesi e questo miglioramento è stato statisticamente significativo per entrambe.

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(177) Stark-Vance, V., Bevacizumab (Avastin®) and CPT-11 (Camptosar®) in the Treatment of Relapsed Malignant Glioma. Presentation at the meeting of the European Society of Neuro-oncology, April, 2005.
(178. Vredenburgh, JJ, et al., Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J. Clin Oncol. 2007, 25 (30) 472-79. (179) Nghiemphu, P., et al. A retrospective single institutional analysis of bevacizumab and chemotherapy versus non-bevacizumab treatments for recurrent glioblastoma 2008 ASCO Proceedings, abstract # 2023.
(180) Wagner, S. A., et al. Update on survival from the original phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant gliomas. 2008 ASCO Proceedings, Abstract # 2021.
(181) Avgeropoulos, N.,Avgeropoulos, G., ARiggs, G., & Reilly, C. Survival outcomes with low-dose bevacizumab compared to standard dose regimens in recurrent glioblastoma. Abstract # NO-009, Proceedings of the 2013 meeting of the Society of Neuro-oncology.
(182) Anderson, M. D., Puduvalli, V. K., Hamza, M. A., et al. Differences in outcome due to bevacizumab (BEV) discontinuation versus BEV failure in adults with glioblastoma. 2012 ASCO Proceedings, Abstract #2030.
(183) Friedman, H. S., Prados, M. D., Wen, P. Y., et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J. Clin. Oncol., 2009, 27(228), 4733-40.
(184) Cloughesy, T., Vredenburgh, J. J., Day, B., et al. Updated safety and survival of patients with relapsed glioblastoma treated with bevacizumab in the BRAIN study. 2010 ASCO meeting, Abstract #2008.
(185) Maron, R., et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent glioblastoma multiforme (GBM)) 2008 ASCO Proceedings, Abstract # 2074.
(186) Desjardins, A., Reardon, D. A., Coan, A., et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent glioblastoma. Cancer, 2011.
(187) Gutin, P. H., et al. Safety and efficacy of bevacizumab with hypofractionated stereotactic irradiation for recurrent malignant gliomas. Int. J. Radiation Oncol Biol Phys., 2009, 75(1): 156-163.
(188) Park, K.J., Kano, H., Iyer, A., et al. Salvage gamma knife stereotactic radiosurgery followed by bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: A case-control study. Journal of Neuro-oncology, 2012, 107(2), 323-33.
(310) Piccioni, David E et al. “Deferred use of bevacizumab for recurrent glioblastoma is not associated with diminished efficacy.” Neuro-oncology 16.6 (2014): 815-822.
(311) Hamza, Mohamed A et al. “Survival outcome of early versus delayed bevacizumab treatment in patients with recurrent glioblastoma.” J Neurooncol . 2014 Aug;119(1):135-40.

Spero che la lettura vi sia piaciuta, sono stato il più fedele possibile. A brevissimo il prossimo capitolo! A presto!